Depression är ett av de vanligaste psykiska hälsoproblemen i USA. Aktuell forskning tyder på att depression beror på en kombination av genetiska, biologiska, ekologiska och psykologiska aspekter. Depression är en allvarlig psykiatrisk störning över hela världen med en betydande ekonomisk och psykologisk påfrestning på samhället. Lyckligtvis kan depression, även de svåraste fallen, behandlas. Ju tidigare behandlingen kan påbörjas, desto effektivare är den.

Som ett resultat finns det dock ett behov av robusta biomarkörer som hjälper till att förbättra diagnosen för att påskynda läkemedels- och/eller läkemedelsupptäcktsprocessen för varje patient med sjukdomen. Dessa är objektiva, perifera fysiologiska indikatorer där närvaro kan användas för att förutsäga sannolikheten för att depression ska debutera eller förekomma, stratifiera enligt svårighetsgrad eller symptomatologi, indikera förutsägelse och prognos eller övervaka svar på terapeutiska ingrepp. Syftet med följande artikel är att visa nya insikter, nuvarande utmaningar och framtidsutsikter när det gäller upptäckten av en mängd olika biomarkörer för depression och hur dessa kan hjälpa till att förbättra diagnos och behandling.

Biomarkörer för depression: Nya insikter, aktuella utmaningar och framtidsutsikter

Abstrakt

En uppsjö av forskning har involverat hundratals förmodade biomarkörer för depression, men har ännu inte helt klarlagt deras roller i depressiv sjukdom eller fastställt vad som är onormalt hos vilka patienter och hur biologisk information kan användas för att förbättra diagnos, behandling och prognos. Denna brist på framsteg beror delvis på depressionens natur och heterogenitet, i kombination med metodologisk heterogenitet inom forskningslitteraturen och det stora utbudet av biomarkörer med potential, vars uttryck ofta varierar beroende på många faktorer. Vi granskar den tillgängliga litteraturen, som indikerar att markörer involverade i inflammatoriska, neurotrofiska och metaboliska processer, såväl som neurotransmittor och neuroendokrina systemkomponenter, representerar mycket lovande kandidater. Dessa kan mätas genom genetiska och epigenetiska, transkriptomiska och proteomiska, metabolomiska och neuroavbildningsbedömningar. Användningen av nya tillvägagångssätt och systematiska forskningsprogram krävs nu för att avgöra om och vilka biomarkörer som kan användas för att förutsäga behandlingssvar, stratifiera patienter till specifika behandlingar och utveckla mål för nya interventioner. Vi drar slutsatsen att det finns mycket lovande för att minska bördan av depression genom att vidareutveckla och utöka dessa forskningsvägar.

Nyckelord: humörstörning, egentlig depression, inflammation, behandlingssvar, stratifiering, personlig medicin

Beskrivning

Utmaningar inom psykisk hälsa och humörstörningar

Även om psykiatrin har en sjukdomsrelaterad börda som är större än någon enskild annan medicinsk diagnostisk kategori,1 är en skillnad i aktning fortfarande uppenbar mellan fysisk och psykisk hälsa inom många områden, inklusive forskningsfinansiering2 och publicering.3 Bland svårigheterna som psykisk hälsa står inför är bristen konsensus kring klassificering, diagnos och behandling som härrör från en ofullständig förståelse av de processer som ligger bakom dessa störningar. Detta är mycket uppenbart i humörstörningar, den kategori som utgör den enskilt största bördan för psykisk hälsa.3 Den vanligaste sinnesstämningen, major depressive disorder (MDD), är en komplex, heterogen sjukdom där upp till 60 % av patienterna kan uppleva någon grad av behandlingsresistens som förlänger och förvärrar episoder.4 För humörstörningar och inom det bredare fältet av psykisk hälsa skulle behandlingsresultaten sannolikt förbättras genom upptäckten av robusta, homogena subtyper inom (och över) diagnostiska kategorier, genom vilka behandlingar skulle kunna stratifieras. Som ett erkännande av detta pågår nu globala initiativ för att avgränsa funktionella subtyper, såsom forskningsdomänkriterierna.5 Det har hävdats att biologiska markörer är prioriterade kandidater för att subtypa psykiska störningar.6

Förbättra svar på behandlingar för depression

Trots ett omfattande utbud av behandlingsalternativ för allvarlig depression uppnår endast cirka en tredjedel av patienterna med MDD remission även när de får optimal antidepressiv behandling enligt konsensusriktlinjer och använder mätningsbaserad vård, och graden av behandlingssvar verkar minska med varje ny behandling .7 Dessutom är behandlingsresistent depression (TRD) associerad med ökad funktionsnedsättning, mortalitet, sjuklighet och återkommande eller kroniska episoder på lång sikt.8,9 Att uppnå förbättringar av behandlingssvaret i alla kliniska skeden skulle alltså ge bredare fördelar för övergripande resultat vid depression. Trots den betydande börda som kan hänföras till TRD har forskningen på detta område varit sparsam. Definitioner av TRD är inte standardiserade, trots tidigare försök:4 vissa kriterier kräver endast en behandlingsprövning som inte lyckas uppnå en 50 % minskning av symtompoängen (från ett validerat mått på depressionens svårighetsgrad), medan andra kräver att full remission inte uppnås eller utebliven respons på minst två adekvat utprövade antidepressiva medel av olika klasser inom en episod för att betraktas som TRD.4,10 Dessutom förbättras stadieindelningen och förutsägelsen av behandlingsresistens genom att lägga till de viktigaste kliniska egenskaperna för svårighetsgrad och kroniskhet till antalet misslyckade behandlingar .9,11 Ändå gör denna inkonsekvens i definitionen tolkningen av forskningslitteraturen om TRD till en ännu mer komplex uppgift.

För att förbättra responsen på behandlingar är det helt klart till hjälp att identifiera prediktiva riskfaktorer för utebliven respons. Vissa allmänna prediktorer för TRD har karakteriserats, inklusive avsaknad av full remission efter tidigare episoder, komorbid ångest, suicidalitet och tidig depression, såväl som personlighet (särskilt låg extraversion, lågt belöningsberoende och hög neuroticism) och genetiska faktorer.12 Dessa fynd bekräftas av recensioner som syntetiserar bevisen separat för farmakologisk13 och psykologisk14 behandling av depression. Antidepressiva medel och kognitiva beteendeterapier visar ungefär jämförbar effekt,15 men på grund av deras olika verkningsmekanismer kan de förväntas ha olika prediktorer för svar. Även om trauma under tidiga liv länge har förknippats med sämre kliniska resultat och minskade behandlingssvar,16 tyder tidiga indikationer på att personer med en historia av barndomstrauma kan svara bättre på psykologiska än farmakologiska terapier.17 Trots detta råder osäkerhet och liten personalisering eller stratifiering av behandlingen har nått klinisk praxis.18

Denna recension fokuserar på bevis som stöder användbarheten av biomarkörer som potentiellt användbara kliniska verktyg för att förbättra behandlingssvaret för depression.

Biomarkörer: System och källor

Biomarkörer tillhandahåller ett potentiellt mål för att identifiera prediktorer för svar på olika ingrepp.19 Bevisen hittills tyder på att markörer som återspeglar aktiviteten hos inflammatoriska, neurotransmittorer, neurotrofa, neuroendokrina och metabola system kan kunna förutsäga mentala och fysiska hälsoresultat hos för närvarande deprimerade individer , men det finns mycket inkonsekvens mellan fynden.20 I denna översikt fokuserar vi på dessa fem biologiska system.

För att få en fullständig förståelse för molekylära vägar och deras bidrag vid psykiatriska störningar anses det nu vara viktigt att bedöma flera biologiska nivåer, i vad som populärt kallas för en omics-metod.21 Figur 1 ger en skildring av de olika biologiska nivåer vid vilka vart och ett av de fem systemen kan bedömas, och de potentiella källorna till markörer på vilka dessa bedömningar kan göras. Observera dock att även om varje system kan inspekteras på varje omics-nivå, varierar de optimala mätkällorna klart på varje nivå. Till exempel ger neuroimaging en plattform för indirekt bedömning av hjärnans struktur eller funktion, medan proteinundersökningar i blod direkt bedömer markörer. Transcriptomics22 och metabolomics23 blir allt populärare och erbjuder bedömning av potentiellt enorma antal markörer, och Human Microbiome Project försöker nu identifiera alla mikroorganismer och deras genetiska sammansättning inom människor.24 Nya teknologier förbättrar vår förmåga att mäta dessa, inklusive genom ytterligare källor ; till exempel kan hormoner som kortisol nu analyseras i hår eller fingernaglar (som ger en kronisk indikation) eller svett (som ger en kontinuerlig mätning),25 såväl som i blod, cerebrospinalvätska, urin och saliv.

Med tanke på antalet förmodade källor, nivåer och system som är involverade i depression är det inte förvånande att omfattningen av biomarkörer med translationspotential är omfattande. Särskilt när interaktioner mellan markörer övervägs är det kanske osannolikt att undersökning av enskilda biomarkörer isolerat kommer att ge resultat som är fruktbara för att förbättra klinisk praxis. Schmidt et al26 föreslog användningen av biomarkörpaneler och därefter skisserade Brand et al27 ett utkast till panel baserat på tidigare kliniska och prekliniska bevis för MDD, som identifierade 16 "starka" biomarkörsmål, som var och en sällan är en enda markör. De omfattar minskad volym av grå substans (i hippocampus, prefrontal cortex och basala ganglier), förändringar i dygnscykeln, hyperkortisolism och andra representationer av hyperaktivering av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA), dysfunktion av sköldkörteln, reducerad dopamin, noradrenalin eller 5-hydroxiindol. ökad glutamat, ökad superoxiddismutas och lipidperoxidation, försvagad cyklisk adenosin-3a,5a-monofosfat- och mitogenaktiverad proteinkinasvägaktivitet, ökade proinflammatoriska cytokiner, förändringar av tryptofan, kynurenin, insulin och specifika genetiska polymorfismer. Dessa markörer har inte kommit överens med konsensus och skulle kunna mätas på olika sätt; det är tydligt att fokuserat och systematiskt arbete måste ta itu med denna enorma uppgift för att bevisa deras kliniska fördelar.

Syftet med denna recension

Som en medvetet bred översikt, försöker den här artikeln fastställa de övergripande behoven av biomarkörforskning vid depression och i vilken utsträckning biomarkörer har verklig translationspotential för att förbättra responsen på behandlingar. Vi börjar med att diskutera de viktigaste och mest spännande resultaten inom detta område och riktar läsaren till mer specifika recensioner som rör relevanta markörer och jämförelser. Vi skisserar de aktuella utmaningarna i ljuset av bevisen, i kombination med behov av att minska bördan av depression. Slutligen ser vi framåt mot de viktiga forskningsvägarna för att möta nuvarande utmaningar och deras konsekvenser för klinisk praxis.

Senaste insikter

Sökandet efter kliniskt användbara biomarkörer för personer med depression har genererat omfattande undersökningar under det senaste halvseklet. De vanligaste behandlingarna kom från monoaminteorin om depression; därefter fick neuroendokrina hypoteser stor uppmärksamhet. På senare år har den mest produktiva forskningen kring den inflammatoriska hypotesen om depression. Ett stort antal relevanta översiktsartiklar har dock fokuserat på alla fem systemen; se tabell 1 och nedan för en samling av nya insikter över biomarkörsystem. Även om de mäts på många nivåer, har blodhärledda proteiner undersökts mest och ger en källa till biomarkörer som är bekväm, kostnadseffektiv och kan vara närmare translationspotential än andra källor; sålunda ges mer detaljer om biomarkörer som cirkulerar i blodet.

I en nyligen genomförd systematisk översikt undersökte Jani et al20 perifera blodbaserade biomarkörer för depression i samband med behandlingsresultat. Av endast 14 inkluderade studier (sökte fram till början av 2013) studerades 36 biomarkörer, varav 12 var signifikanta prediktorer för mentala eller fysiska responsindex i minst en undersökning. De som identifierats som potentiellt representerande riskfaktorer för utebliven respons inkluderade inflammatoriska proteiner: lågt interleukin (IL)-12p70, förhållandet mellan lymfocyter och monocyter; neuroendokrina markörer (dexametason icke-suppression av kortisol, högt cirkulerande kortisol, reducerat sköldkörtelstimulerande hormon); signalsubstansmarkörer (lågt serotonin och noradrenalin); metaboliska (låg högdensitetslipoproteinkolesterol) och neurotrofiska faktorer (reducerad S100 kalciumbindande protein B). Utöver detta har andra recensioner rapporterat om samband mellan ytterligare biomarkörer och behandlingsresultat.19,28�30 En kort beskrivning av förmodade markörer i varje system beskrivs i de efterföljande avsnitten och i Tabell 2.

Inflammatoriska fynd vid depression

Sedan Smiths framträdande artikel som beskriver makrofaghypotesen31 har denna etablerade litteratur funnit ökade nivåer av olika proinflammatoriska markörer hos deprimerade patienter, vilka har granskats flitigt.32�37 Tolv inflammatoriska proteiner har utvärderats i metaanalyser som jämförde deprimerade och friska kontrollpopulationer.38�43

IL-6 (P<0.001 i alla metaanalyser; 31 studier inkluderade) och CRP (P<0.001; 20 studier) uppträder ofta och tillförlitligt förhöjda vid depression.40 Förhöjd tumörnekrosfaktor alfa (TNF?) identifierades i tidiga studier (P<0.001),38 men betydande heterogenitet gjorde detta ofullständigt när man tar hänsyn till nyare undersökningar (31 studier).40 IL-1? är ännu mer osäkert förknippat med depression, med metaanalyser som tyder på högre nivåer av depression (P=0.03),41 höga nivåer endast i europeiska studier42 eller inga skillnader från kontroller.40 Trots detta föreslog en nyligen publicerad artikel särskilda translationella implikationer för IL- 1?,44 stöds av en extremt signifikant effekt av förhöjd IL-1? ribonukleinsyra som förutsäger ett dåligt svar på antidepressiva medel;45 andra fynd ovan avser cirkulerande blod-härledda cytokiner. Kemokinmonocyten kemoattraktant protein-1 har visat förhöjningar hos deprimerade deltagare i en metaanalys.39 Interleukinerna IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 och interferon gamma var inte signifikant olika mellan deprimerade patienter och kontroller vid en metaanalytisk nivå, men har ändå visat potential när det gäller att förändras med behandling: IL-8 har rapporterats som förhöjt hos personer med svår depression prospektivt och tvärsnittsmässigt, 46 olika mönster av förändring i IL-10 och interferon gamma under behandling har förekommit mellan patienter som svarar tidigt mot personer som inte svarar,47 medan IL-4 och IL-2 har minskat i takt med symtomremission.48 I metaanalyser har små minskningar vid sidan av behandlingen påvisats för IL-6, IL-1?, IL- 10 och CRP.43,49,50 Dessutom TNF? kan bara minska med behandling hos responders, och ett sammansatt markörindex kan indikera ökad inflammation hos patienter som därefter inte svarar på behandlingen.43 Det är dock anmärkningsvärt att nästan all forskning som undersöker inflammatoriska proteiner och behandlingssvar använder farmakologiska behandlingsförsök. . Sålunda kan åtminstone vissa inflammatoriska förändringar under behandlingen troligen tillskrivas antidepressiva medel. De exakta inflammatoriska effekterna av olika antidepressiva medel har ännu inte fastställts, men bevis som använder CRP-nivåer tyder på att individer reagerar olika på specifika behandlingar baserat på baslinjeinflammation: Harley et al51 rapporterade förhöjd CRP för behandling som förutsäger ett dåligt svar på psykologisk terapi (kognitiv beteende eller interpersonell psykoterapi), men ett bra svar på nortriptylin eller fluoxetin; Uher et al52 replikerade detta fynd för nortriptylin och identifierade den motsatta effekten för escitalopram. Däremot fann Chang et al53 högre CRP hos patienter med tidiga svar på fluoxetin eller venlafaxin än hos icke-svarare. Dessutom har patienter med TRD och hög CRP svarat bättre på TNF? antagonist infliximab än de med nivåer inom normalområdet.54

Tillsammans tyder bevisen på att även när man kontrollerar för faktorer som kroppsmassaindex (BMI) och ålder, verkar inflammatoriska svar avvikande hos ungefär en tredjedel av patienterna med depression.55,56 Det inflammatoriska systemet är dock extremt komplext och det finns många biomarkörer som representerar olika aspekter av detta system. Nyligen har ytterligare nya cytokiner och kemokiner gett bevis på abnormiteter vid depression. Dessa inkluderar: makrofaghämmande protein 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor,57 IL-5,58 IL-16,59 IL- 17,60 monocyt kemoattraherande protein-4,61 tymus och aktiveringsreglerad kemokin,62 eotaxin-3, TNFb,63 interferon gamma-inducerat protein 10,64 serumamyloid A,65 löslig intracellulär adhesionsmolekyl66 och löslig molekyl 1.67 kärlcell och löslig XNUMX kärlcell

Tillväxtfaktorfynd vid depression

I ljuset av den potentiella betydelsen av icke-neurotrofa tillväxtfaktorer (som de som är relaterade till angiogenes), hänvisar vi till neurogena biomarkörer under den bredare definitionen av tillväxtfaktorer.

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) är den mest studerade av dessa. Flera metaanalyser visar försvagningar av BDNF-proteinet i serum, som tycks öka tillsammans med antidepressiv behandling.68�71 Den senaste av dessa analyser tyder på att dessa BDNF-avvikelser är mer uttalade hos de mest allvarligt deprimerade patienterna, men att antidepressiva läkemedel verkar vara mer uttalade. öka nivåerna av detta protein även i frånvaro av klinisk remission.70 proBDNF har studerats mindre brett än den mogna formen av BDNF, men de två verkar skilja sig åt funktionellt (när det gäller deras effekter på tyrosinreceptorkinas B-receptorer) och nyligen bevis tyder på att även om mogen BDNF kan reduceras vid depression, kan proBDNF överproduceras.72 Nervtillväxtfaktor bedömd perifert har också rapporterats som lägre vid depression än hos kontroller i en metaanalys, men kanske inte förändras av antidepressiv behandling trots att den är mest försvagat hos patienter med svårare depression.73 Liknande fynd har rapporterats i en metaanalys för gliacellerlinjehärledd neurotrofisk faktor.74

Vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) har en roll för att främja angiogenes och neurogenes tillsammans med andra medlemmar av VEGF-familjen (t.ex. VEGF-C, VEGF-D) och har lovande för depression.75 Trots inkonsekventa bevis har två metaanalyser nyligen indikerade förhöjningar av VEGF i blod från deprimerade patienter jämfört med kontroller (över 16 studier; P<0.001).76,77 Låg VEGF har dock identifierats i TRD78 och högre nivåer har förutspått utebliven respons på antidepressiv behandling.79 Det är inte förstått varför nivåerna av VEGF-protein skulle vara förhöjda, men det kan delvis bero på proinflammatorisk aktivitet och/eller ökning av blodhjärnbarriärpermeabiliteten i deprimerade tillstånd som orsakar minskat uttryck i cerebrospinalvätskan.80 Sambandet mellan VEGF och behandlingssvar är oklart ; en nyligen genomförd studie fann inget samband mellan vare sig serum VEGF eller BDNF med respons eller svårighetsgrad av depression, trots minskningar vid sidan av antidepressiv behandling.81 Insulinliknande tillväxtfaktor-1 är en ytterligare faktor med neurogena funktioner som kan öka vid depression, vilket återspeglar en obalans i neurotrofiska processer.82,83 Grundläggande fibroblasttillväxtfaktor (eller FGF-2) är en medlem av fibroblasttillväxtfaktorfamiljen och förekommer högre i deprimerade än kontrollgrupper.84 Rapporterna är dock inte konsekventa; man fann att detta protein var lägre i MDD än friska kontroller, men minskade ytterligare tillsammans med antidepressiv behandling.85

Ytterligare tillväxtfaktorer som inte har undersökts tillräckligt vid depression inkluderar tyrosinkinas 2 och lösligt fms-liknande tyrosinkinas-1 (även kallat sVEGFR-1) som verkar i synergi med VEGF, och tyrosinkinasreceptorer (som binder BDNF) kan försvagas vid depression.86 Placental tillväxtfaktor är också en del av VEGF-familjen, men har såvitt vi vet inte studerats i systematiskt deprimerade prover.

Metaboliska biomarkörer vid depression

De viktigaste biomarkörerna förknippade med metabola sjukdomar inkluderar leptin, adiponektin, ghrelin, triglycerider, high-density lipoprotein (HDL), glukos, insulin och albumin.87 Sambanden mellan många av dessa och depression har granskats: leptin88 och ghrelin89 verkar lägre vid depression. än kontroller i periferin och kan öka tillsammans med antidepressiv behandling eller remission. Insulinresistens kan öka vid depression, om än i små mängder.90 Lipidprofiler, inklusive HDL-kolesterol, förefaller förändrade hos många patienter med depression, inklusive de utan samtidig fysisk sjukdom, även om detta förhållande är komplext och kräver ytterligare förklaring.91 Dessutom, hyperglykemi92 och hypoalbuminemi93 vid depression har rapporterats i recensioner.

Undersökningar av övergripande metabola tillstånd blir allt vanligare med hjälp av metabolomikpaneler av små molekyler i hopp om att hitta en robust biokemisk signatur för psykiatriska störningar. I en nyligen genomförd studie med modellering av artificiell intelligens var en uppsättning metaboliter som illustrerar ökad glukos-lipidsignalering mycket förutsägande för en MDD-diagnos,94 som stödde tidigare studier.95

Neurotransmittorfynd vid depression

Även om uppmärksamheten på monoaminer vid depression har gett relativt framgångsrika behandlingar, har inga robusta signalsubstansmarkörer identifierats för att optimera behandlingen baserat på selektiviteten hos monoaminmål för antidepressiva medel. Nyligen arbete pekar mot serotonin (5-hydroxitryptamin) 1A-receptorn som potentiellt viktig för både diagnos och prognos av depression, i väntan på nya genetiska och avbildningstekniker.96 Det finns nya potentiella behandlingar riktade mot 5-hydroxitryptamin; till exempel genom att använda en administrering med långsam frisättning av 5-hydroxitryptofan.97 Ökad överföring av dopamin interagerar med andra signalsubstanser för att förbättra kognitiva resultat såsom beslutsfattande och motivation.98 På samma sätt kan signalsubstanserna glutamat, noradrenalin, histamin och serotonin interagera och aktiveras som en del av en depressionsrelaterad stressreaktion; detta kan minska produktionen av 5-hydroxitryptamin genom �översvämning�. En nyligen genomförd granskning anger denna teori och föreslår att detta i TRD skulle kunna vändas (och 5-HT återställas) genom multimodal behandling riktad mot flera neurotransmittorer.99 Intressant nog sker ökningar av serotonin inte alltid tillsammans med terapeutiska antidepressiva fördelar.100 Trots detta , neurotransmittormetaboliter som 3-metoxi-4-hydroxifenylglykol, av noradrenalin eller homovanillinsyra av dopamin, har ofta visat sig öka tillsammans med minskning av depression med antidepressiv behandling101,102 eller att låga nivåer av dessa metaboliter förutsäger ett bättre svar på SSRI-behandling.102,103

Neuroendokrina fynd vid depression

Kortisol är den vanligaste biomarkören för HPA-axeln som har studerats vid depression. Många recensioner har fokuserat på de olika bedömningarna av HPA-aktivitet; totalt sett tyder dessa på att depression är associerad med hyperkortisolemi och att kortisoluppvaknandet ofta dämpas.104,105 Detta stöds av en nyligen genomförd granskning av kroniska kortisolnivåer uppmätt i hår, vilket stöder hypotesen om kortisolhyperaktivitet vid depression men hypoaktivitet vid andra sjukdomar, t.ex. som panikstörning.106 Dessutom kan särskilt förhöjda kortisolnivåer förutsäga ett sämre svar på psykologisk107 och antidepressiv108 behandling. Historiskt sett har den mest lovande neuroendokrina markören för prospektiv behandlingssvar varit dexametasonsuppressionstestet, där kortisol icke-suppression efter administrering av dexametason är associerad med en lägre sannolikhet för efterföljande remission. Detta fenomen har dock inte ansetts vara tillräckligt robust för klinisk tillämpning. Besläktade markörer kortikotrofinfrisättande hormon och adrenokortikotropinhormon samt vasopressin visar sig inkonsekvent överproduceras vid depression och dehydroepiandrosteron har visat sig vara försvagat; förhållandet mellan kortisol och dehydroepiandrosteron kan vara förhöjt som en relativt stabil markör i TRD, som kvarstår efter remission.109 Neuroendokrina hormondysfunktioner har länge varit förknippade med depression, och hypotyreos kan också spela en orsaksroll vid nedstämdhet.110 Vidare kan sköldkörtelreaktioner normalisera med framgångsrik behandling för depression.111

Inom ovanstående är det viktigt att även överväga signalvägar över system, såsom glykogensyntaskinas-3, mitogenaktiverat proteinkinas och cykliskt adenosin 3?,5?-monofosfat, involverat i synaptisk plasticitet112 och modifierat av antidepressiva medel.113 Ytterligare potentiella biomarkörkandidater som spänner över biologiska system i synnerhet mäts med hjälp av neuroimaging eller genetik. Som svar på bristen på robusta och meningsfulla genomiska skillnader mellan deprimerade och icke-deprimerade populationer, kan 114 nya genetiska tillvägagångssätt som polygena poäng115 eller telomerlängd116,117 visa sig vara mer användbara. Ytterligare biomarkörer som vinner popularitet är att undersöka cirkadiska cykler eller kronobiologiska biomarkörer som använder olika källor. Aktigrafi kan ge en objektiv bedömning av sömn- och vakenaktivitet och vila genom en accelerometer, och aktigrafiska enheter kan i allt högre grad mäta ytterligare faktorer som exponering för ljus. Detta kan vara mer användbart för upptäckt än vanliga subjektiva rapporter om patienter och skulle kunna ge nya prediktorer för behandlingssvar.118 Frågan om vilka biomarkörer som är mest lovande för translationell användning är en utmanande fråga, som utvidgas nedan.

Nuvarande utmaningar

För vart och ett av dessa fem neurobiologiska system som granskas följer bevisen en liknande berättelse: det finns många biomarkörer som finns som i vissa avseenden är förknippade med depression. Dessa markörer är ofta relaterade till varandra på ett komplext sätt som är svårt att modellera. Bevisen är inkonsekvent, och det är troligt att vissa är epifenomen av andra faktorer och vissa är viktiga för endast en delmängd av patienter. Biomarkörer kommer sannolikt att vara användbara genom en mängd olika vägar (t.ex. de som förutsäger efterföljande svar på behandlingen, de som indikerar att specifika behandlingar är mer sannolikt att vara effektiva eller de som förändras med interventioner oavsett kliniska förbättringar). Nya metoder krävs för att maximera konsekvens och klinisk användbarhet av biologiska bedömningar i psykiatriska populationer.

Biomarkörvariabilitet

Variation av biomarkörer över tid och över situationer hänför sig mer till vissa typer (t.ex. proteomik) än andra (genomik). Standardiserade normer för många finns inte eller har inte blivit allmänt accepterade. Faktum är att miljöfaktorers inverkan på markörer ofta beror på genetisk sammansättning och andra fysiologiska skillnader mellan människor som inte alla kan förklaras. Detta gör bedömningen av biomarköraktivitet och identifiering av biologiska avvikelser svårtolkad. På grund av antalet potentiella biomarkörer har många inte mätts brett eller i en komplett panel tillsammans med andra relevanta markörer.

Många faktorer har rapporterats förändra proteinnivåerna över biologiska system hos patienter med affektiva störningar. Tillsammans med forskningsrelaterade faktorer såsom varaktighet och förhållanden för lagring (som kan orsaka nedbrytning av vissa föreningar), inkluderar dessa tid på dygnet uppmätt, etnicitet, träning,119 diet (t.ex. mikrobiomaktivitet, särskilt förutsatt att de flesta blodbiomarkörstudier gör det kräver inte ett fasteprov),120 rökning och droganvändning,121 samt hälsofaktorer (såsom komorbida inflammatoriska, kardiovaskulära eller andra fysiska sjukdomar). Till exempel, även om förhöjd inflammation observeras hos deprimerade men i övrigt friska individer jämfört med icke-deprimerade grupper, har deprimerade individer som också har ett komorbidt immunrelaterat tillstånd ofta ännu högre nivåer av cytokiner än de utan depression eller sjukdom.122 Vissa framträdande faktorer med trolig inblandning i sambandet mellan biomarkörer, depression och behandlingssvar beskrivs nedan.

Stress. Både endokrina och immunsvar har välkända roller för att svara på stress (fysiologisk eller psykologisk), och övergående stress vid tidpunkten för biologisk provtagning mäts sällan i forskningsstudier trots variationen av denna faktor mellan individer som kan accentueras av nuvarande depressiva symtom. Både akuta och kroniska psykologiska stressorer fungerar som en immunutmaning, och accentuerar inflammatoriska svar på kort och längre sikt.123,124 Detta fynd sträcker sig till upplevelsen av stress i tidigt liv, som har associerats med vuxna inflammatoriska förhöjningar som är oberoende av stress som upplevs som en vuxen.125,126 127 Under barndomens traumatiska erfarenheter har förhöjd inflammation också rapporterats endast hos de barn som för närvarande var deprimerade.128 Omvänt kan personer med depression och en historia av barndomstrauma ha avtrubbade kortisolsvar på stress, jämfört med de med depression och inget trauma i tidigt liv.129 Stressinducerade förändringar i HPA-axeln verkar vara relaterade till kognitiv funktion,130 såväl som depressionssubtyp eller variation i HPA-relaterade gener.131 Stress har också kort- och långtidsförsämrande effekter på neurogenes132 och andra neurala nerver. mekanismer.XNUMX Det är oklart exakt hur barndomstrauma påverkar biologiska markörer hos deprimerade vuxna s, men det är möjligt att stress tidigt i livet predisponerar vissa individer för att uthärda stressreaktioner i vuxen ålder som förstärks psykologiskt och/eller biologiskt.

Kognitiv funktion. Neurokognitiva dysfunktioner förekommer ofta hos personer med affektiva störningar, även vid omedicinerad MDD.133 Kognitiva brister verkar kumulativa tillsammans med behandlingsresistens.134 Neurobiologiskt kommer HPA-axeln129 och neurotrofiska system135 sannolikt att spela en nyckelroll i detta förhållande. Neurotransmittorer noradrenalin och dopamin är sannolikt viktiga för kognitiva processer som inlärning och minne.136 Förhöjda inflammatoriska svar har kopplats till kognitiv försämring och påverkar sannolikt kognitiv funktion i depressiva episoder137 och vid remission, genom en mängd olika mekanismer.138 Ja, Krogh et al139 föreslog att CRP är närmare relaterat till kognitiv prestation än till kärnsymtomen på depression.

Ålder, kön och BMI. Frånvaron eller närvaron och riktningen av biologiska skillnader mellan män och kvinnor har varit särskilt varierande i bevisen hittills. Neuroendokrina hormonvariationer mellan män och kvinnor interagerar med depressionskänslighet.140 En genomgång av inflammationsstudier rapporterade att kontroll för ålder och kön inte påverkade patientkontrollskillnader i inflammatoriska cytokiner (även om sambandet mellan IL-6 och depression minskade när åldern ökade, vilket stämmer överens med teorier om att inflammation generellt ökar med åldern).41,141 77 VEGF-skillnader mellan patienter och kontroller är större i studier som bedömer yngre prov, medan kön, BMI och kliniska faktorer inte påverkade dessa jämförelser på en metaanalytisk nivå.41 bristen på justering för BMI i tidigare undersökningar av inflammation och depression tycks förvirra mycket signifikanta skillnader som rapporterats mellan dessa grupper.142 Förstorad fettvävnad har definitivt visat sig stimulera cytokinproduktionen samt vara nära kopplad till metabola markörer.XNUMX Eftersom psykotropa läkemedel kan förknippas med wei ght ökning och ett högre BMI, och dessa har associerats med behandlingsresistens vid depression, är detta ett viktigt område att undersöka.

Medicinering. Många biomarkörstudier vid depression (både tvärsnitts- och longitudinella) har samlat in baslinjeprover hos icke-medicinerade deltagare för att minska heterogeniteten. Men många av dessa bedömningar görs efter en uttvättningsperiod från medicinering, vilket lämnar den potentiellt betydande förvirrande faktorn av kvarvarande förändringar i fysiologi, förvärrad av det omfattande utbud av behandlingar som finns tillgängliga som kan ha haft olika effekter på inflammation. Vissa studier har uteslutit psykotropa, men inte andra läkemedelsanvändningar: i synnerhet är p-piller ofta tillåtet hos forskningsdeltagare och kontrolleras inte för i analyser, vilket nyligen har indikerats öka hormon- och cytokinnivåerna.143,144 Flera studier indikerar att antidepressiva medel mediciner har effekter på det inflammatoriska svaret,34,43,49,145�147 HPA-axeln,108 neurotransmittor,148 och neurotrofisk149 aktivitet. De många potentiella behandlingarna för depression har dock distinkta och komplexa farmakologiska egenskaper, vilket tyder på att det kan finnas diskreta biologiska effekter av olika behandlingsalternativ, vilket stöds av aktuella data. Det har teoretiserats att förutom monoamineffekter kommer specifika serotonininriktade läkemedel (dvs. SSRI) sannolikt att inrikta sig på Th2-förskjutningar i inflammation, och noradrenerga antidepressiva medel (t.ex. SNRI) påverkar ett Th1-skifte.150 Det är ännu inte möjligt att bestämma effekterna av individuella eller kombinationsläkemedel på biomarkörer. Dessa förmedlas sannolikt av andra faktorer, inklusive behandlingens längd (få prövningar bedömer långvarig läkemedelsanvändning), provets heterogenitet och att deltagarna inte stratifieras efter behandlingssvar.

Heterogenitet

Metodologiska. Som antytts ovan är skillnader (mellan och inom studier) när det gäller vilka behandlingar (och kombinationer) deltagarna tar och har tagit tidigare skyldiga att introducera heterogenitet i forskningsresultat, särskilt inom biomarkörforskning. Utöver detta varierar många andra design- och provegenskaper mellan studierna, vilket ökar svårigheten med att tolka och tillskriva fynd. Dessa inkluderar mätparametrar för biomarkörer (t.ex. analyskit) och metoder för att samla in, lagra, bearbeta och analysera markörer vid depression. Hiles et al141 undersökte några källor till inkonsekvens i litteraturen om inflammation och fann att noggrannheten av depressionsdiagnos, BMI och komorbida sjukdomar var viktigast att ta hänsyn till vid bedömning av perifer inflammation mellan deprimerade och icke-deprimerade grupper.

Klinisk. Den omfattande heterogeniteten hos deprimerade populationer är väl dokumenterad151 och är en avgörande bidragande orsak till kontrasterande fynd inom forskningslitteraturen. Det är troligt att även inom diagnoser är onormala biologiska profiler begränsade till undergrupper av individer som kanske inte är stabila över tid. Sammanhållna undergrupper av personer som lider av depression kan identifieras genom en kombination av psykologiska och biologiska faktorer. Nedan skisserar vi potentialen för att utforska undergrupper för att möta de utmaningar som biomarkörernas variation och heterogenitet utgör.

Subtyper inom depression

Hittills har inga homogena undergrupper inom depressionsepisoder eller störningar på ett tillförlitligt sätt kunnat skilja mellan patienter baserat på symtompresentationer eller behandlingslyhördhet.152 Förekomsten av en undergrupp där biologiska aberrationer är mer uttalade skulle bidra till att förklara heterogeniteten mellan tidigare studier och kan katalysera vägen mot stratifierad behandling. Kunugi et al153 har föreslagit en uppsättning av fyra potentiella subtyper baserade på rollen av olika neurobiologiska system som uppvisar kliniskt relevanta subtyper i depression: de med hyperkortisolism som presenterar melankolisk depression, eller hypokortisolism som speglar en atypisk subtyp, en dopaminrelaterad undergrupp av patienter som kan förekommer framträdande med anhedoni (och skulle kunna svara bra på t.ex. aripiprazol) och en inflammatorisk subtyp som kännetecknas av förhöjd inflammation. Många artiklar som fokuserar på inflammation har specificerat fallet för förekomsten av en "inflammatorisk subtyp" inom depression.55,56,154,155 Kliniska korrelat av förhöjd inflammation är ännu obestämda och få direkta försök har gjorts för att upptäcka vilka deltagare som kan utgöra denna kohort. Det har föreslagits att personer med atypisk depression kan ha högre nivåer av inflammation än den melankoliska subtypen,156 vilket kanske inte stämmer överens med fynden angående HPA-axeln vid melankoliska och atypiska subtyper av depression. TRD37 eller depression med framträdande somatiska symtom157 har också ansetts vara en potentiell inflammatorisk subtyp, men neurovegetativa (sömn, aptit, förlust av libido), humör (inklusive nedstämdhet, suicidalitet och irritabilitet) och kognitiva symtom (inklusive affektiv fördom och skuld)158 alla verkar relaterade till biologiska profiler. Ytterligare potentiella kandidater för en inflammatorisk subtyp involverar upplevelsen av sjukdomsbeteendeliknande symtom159,160 eller ett metabolt syndrom.158

Benägenheten till (hypo)mani kan skilja biologiskt mellan patienter som lider av depression. Bevis tyder nu på att bipolära sjukdomar är en mångfacetterad grupp av humörstörningar, där bipolär subsyndromal störning förekommer mer utbrett än vad som tidigare erkänts.161 Felaktig och/eller fördröjd upptäckt av bipolär sjukdom har nyligen framhållits som ett stort problem inom klinisk psykiatri, med Den genomsnittliga tiden för att korrigera diagnosen överskrider ofta ett decennium162 och denna fördröjning orsakar större svårighetsgrad och kostnaden för den totala sjukdomen.163 Med majoriteten av patienter med bipolär sjukdom som initialt uppvisar en eller flera depressiva episoder och unipolär depression är den vanligaste feldiagnostiken, identifiering av faktorer som kan skilja mellan unipolär och bipolär depression har betydande implikationer.164 Bipolära spektrumstörningar har sannolikt inte upptäckts i några tidigare MDD-biomarkörundersökningar, och bristfälliga bevis har indikerat differentiering av HPA-axelaktivitet109 eller inflammation165,166 mellan bipolär och unipolär depr session. Dessa jämförelser är dock få, har små urvalsstorlekar, identifierade icke-signifikanta trendeffekter eller rekryterade populationer som inte var väl karakteriserade av diagnos. Dessa undersökningar undersöker inte heller vilken roll behandlingslyhördhet spelar i dessa relationer.

Både bipolära sjukdomar167 och behandlingsresistens168 är inte dikotoma konstruktioner och ligger på kontinuitet, vilket ökar utmaningen med subtypidentifiering. Förutom subtypning är det värt att notera att många biologiska avvikelser som observerats vid depression på liknande sätt återfinns hos patienter med andra diagnoser. Därmed är även transdiagnostiska undersökningar potentiellt viktiga.

Utmaningar för mätning av biomarkörer

Val av biomarkörer. Det stora antalet potentiellt användbara biomarkörer utgör en utmaning för psykobiologin när det gäller att avgöra vilka markörer som är inblandade på vilket sätt och för vem. För att öka utmaningen har relativt få av dessa biomarkörer varit föremål för tillräcklig undersökning vid depression, och för de flesta är deras exakta roller i friska och kliniska populationer inte väl förstått. Trots detta har ett antal försök gjorts att föreslå lovande biomarkörpaneler. Förutom Brand et al:s 16 uppsättningar av markörer med stark potential27, beskriver Lopresti et al ytterligare en omfattande uppsättning markörer för oxidativ stress med potential för att förbättra behandlingssvaret.28 Papakostas et al definierade a priori en uppsättning av nio serummarkörer som spänner över biologiska system (BDNF, kortisol, löslig TNFa-receptor typ II, alfal-antitrypsin, apolipoprotein CIII, epidermal tillväxtfaktor, myeloperoxidas, prolaktin och resistin) i validerings- och replikationsprover med MDD. När de väl kombinerats kunde ett sammansatt mått på dessa nivåer skilja mellan MDD och kontrollgrupper med 1 %–80 % noggrannhet.90 Vi föreslår att inte ens dessa täcker alla potentiella kandidater inom detta område; se tabell 169 för en icke uttömmande beskrivning av biomarkörer med potential för depression, innehållande både de med en evidensbas och lovande nya markörer.

Teknologi. På grund av tekniska framsteg är det nu möjligt (verkligen bekvämt) att mäta ett stort utbud av biomarkörer samtidigt till en lägre kostnad och med högre känslighet än vad som varit fallet tidigare. För närvarande är denna förmåga att mäta många föreningar före vår förmåga att effektivt analysera och tolka data,170 något som kommer att fortsätta med ökningen av biomarkörer och nya markörer som med metabolomik. Detta beror till stor del på en bristande förståelse för de exakta rollerna för och de inbördes relationerna mellan markörer, och ett otillräckligt grepp om hur relaterade markörer associerar över olika biologiska nivåer (t.ex. genetisk, transkription, protein) inom och mellan individer. Big data som använder nya analytiska tillvägagångssätt och standarder kommer att hjälpa till att hantera detta, och nya metoder föreslås; ett exempel är utvecklingen av ett statistiskt tillvägagångssätt grundat på flödesbaserad analys för att upptäcka nya potentiella metaboliska markörer baserade på deras reaktioner mellan nätverk och integrera genuttryck med metabolitdata.171 Maskininlärningstekniker tillämpas redan och kommer att hjälpa till med modeller som använder biomarkörer data för att förutsäga behandlingsresultat i studier med stora data.172

Aggregerande biomarkörer. Att undersöka en rad biomarkörer samtidigt är ett alternativ till att inspektera isolerade markörer som skulle kunna ge en mer exakt syn på den komplexa väven av biologiska system eller nätverk.26 Dessutom för att hjälpa till med att reda ut kontrasterande bevis i denna litteratur hittills (särskilt där biomarkörnätverk och interaktioner är väl förstådda), kan biomarkördata sedan aggregeras eller indexeras. En utmaning är att identifiera den optimala metoden för att genomföra detta, och det kan kräva förbättringar av teknik och/eller nya analytiska tekniker (se avsnittet "Big data"). Historiskt sett har förhållanden mellan två distinkta biomarkörer gett intressanta fynd.109,173 174 Få försök har gjorts att aggregera biomarkördata i större skala, som de som använder principal komponentanalys av proinflammatoriska cytokinnätverk.43 I en metaanalys har proinflammatoriska cytokiner varit omvandlas till en enstaka effektstorlekspoäng för varje studie, och visade totalt sett signifikant högre inflammation före antidepressiv behandling, vilket förutsäger efterföljande bortfall i öppenvårdsstudier. Sammansatta biomarkörpaneler är både en utmaning och möjlighet för framtida forskning för att identifiera meningsfulla och tillförlitliga resultat som kan användas för att förbättra behandlingsresultat.80 En studie av Papakostas et al tog ett alternativt tillvägagångssätt och valde en panel av heterogena serumbiomarkörer (av inflammatoriska, HPA-axel och metabola system) som hade indikerats skilja sig mellan deprimerade och kontrollpersoner i en tidigare studie och sammansatte dessa till ett riskpoäng som skilde sig i två oberoende prover och en kontrollgrupp med >169 % sensitivitet och specificitet.XNUMX

Stora data. Användningen av big data är förmodligen nödvändig för att ta itu med de nuvarande utmaningarna som beskrivs kring heterogenitet, biomarkörvariabilitet, identifiera de optimala markörerna och föra fältet mot translationell, tillämpad forskning inom depression. Men, som beskrivits ovan, medför detta tekniska och vetenskapliga utmaningar.175 Hälsovetenskapen har först nyligen börjat använda big data-analys, något decennium senare än i näringslivet. Studier som iSPOT-D152 och konsortier som Psychiatric Genetics Consortium176 går dock framåt med vår förståelse av biologiska mekanismer inom psykiatrin. Maskininlärningsalgoritmer har i väldigt få studier börjat tillämpas på biomarkörer för depression: en nyligen genomförd undersökning samlade data från >5,000 250 deltagare av 21 biomarkörer; efter multipel imputering av data genomfördes en maskininlärningsförstärkt regression, vilket indikerar 177 potentiella biomarkörer. Efter ytterligare regressionsanalyser valdes tre biomarkörer ut som starkast associerade med depressiva symtom (mycket varierande röda blodkroppar, serumglukos och bilirubinnivåer). Författarna drar slutsatsen att big data kan användas effektivt för att generera hypoteser.XNUMX Större biomarkörfenotypningsprojekt pågår nu och kommer att bidra till att främja vår resa in i framtiden för depressionens neurobiologi.

Framtida prospekt

Identifiering av biomarkörpanel

Fynden i litteraturen hittills kräver replikering i storskaliga studier. Detta gäller särskilt för nya biomarkörer, såsom kemokin tymus och aktiveringsreglerad kemokin och tillväxtfaktorn tyrosinkinas 2 som, såvitt vi vet, inte har undersökts i kliniskt deprimerade och friska kontrollprover. Big data-studier måste analysera omfattande biomarkörpaneler och använda sofistikerade analystekniker för att fullt ut fastställa sambanden mellan markörer och de faktorer som modifierar dem i kliniska och icke-kliniska populationer. Dessutom kan storskaliga replikeringar av huvudkomponentanalys etablera starkt korrelerade grupper av biomarkörer och kan också informera om användningen av "kompositer" i biologisk psykiatri, vilket kan förbättra homogeniteten i framtida fynd.

Upptäckt av homogena subtyper

När det gäller urval av biomarkörer kan flera paneler krävas för olika potentiella vägar som forskning kan implicera. Sammantaget indikerar de aktuella bevisen att biomarkörprofiler säkert, men kraftigt förändras i en subpopulation av individer som för närvarande lider av depression. Detta kan fastställas inom eller över diagnostiska kategorier, vilket skulle förklara en viss inkonsekvens av fynd som kan observeras i denna litteratur. Att kvantifiera en biologisk undergrupp (eller undergrupper) kan mest effektivt underlättas av en stor klusteranalys av biomarkörnätverkspaneler i depression. Detta skulle illustrera variation inom populationen; latenta klassanalyser skulle kunna uppvisa distinkta kliniska egenskaper baserade på till exempel inflammation.

Specifika behandlingseffekter på inflammation och respons

Alla vanligt föreskrivna behandlingar för depression bör utvärderas heltäckande för deras specifika biologiska effekter, även ta hänsyn till effektiviteten av behandlingsförsök. Detta kan göra det möjligt för konstruktioner relaterade till biomarkörer och symtompresentationer att förutsäga resultat av en mängd olika antidepressiva behandlingar på ett mer personligt sätt, och kan vara möjligt i samband med både unipolär och bipolär depression. Detta kommer sannolikt att vara användbart för nya potentiella behandlingar såväl som för närvarande indikerade behandlingar.

Prospektiv bestämning av behandlingssvar

Användning av ovanstående tekniker kommer sannolikt att resultera i en förbättrad förmåga att prospektivt förutse behandlingsresistens. Mer autentiska och ihållande (t.ex. långsiktiga) mått på behandlingssvar kan bidra till detta. Bedömning av andra giltiga mått på patientens välbefinnande (såsom livskvalitet och vardagsfunktion) skulle kunna ge en mer holistisk bedömning av behandlingsresultat som kan associeras närmare med biomarkörer. Även om biologisk aktivitet ensam kanske inte kan skilja behandlingssvarare från icke-svarare, kan samtidig mätning av biomarkörer med psykosociala eller demografiska variabler integreras med biomarkörinformation för att utveckla en prediktiv modell för otillräckligt behandlingssvar. Om en tillförlitlig modell utvecklas för att förutsäga respons (antingen för den deprimerade befolkningen eller en subpopulation) och valideras retrospektivt, kan en translationell design fastställa dess tillämpbarhet i en stor kontrollerad studie.

Mot stratifierade behandlingar

För närvarande är patienter med depression inte systematiskt inriktade på att få ett optimerat interventionsprogram. Om den är validerad kan en stratifierad studiedesign användas för att testa en modell för att förutsäga bortfall och/eller för att bestämma var en patient behöver triageras i en stegvis vårdmodell. Detta kan vara användbart i både standardiserade och naturalistiska behandlingsmiljöer, över olika typer av interventioner. I slutändan kan en kliniskt genomförbar modell utvecklas för att ge individer den mest lämpliga behandlingen, för att känna igen dem som sannolikt kommer att utveckla refraktär depression och ge förbättrad vård och övervakning till dessa patienter. Patienter som identifieras som risk för behandlingsresistens kan ordineras en samtidig psykologisk och farmakologisk behandling eller kombinationsfarmakoterapi. Som ett spekulativt exempel kan deltagare utan proinflammatoriska cytokinförhöjningar indikeras att få psykologisk snarare än farmakologisk terapi, medan en undergrupp av patienter med särskilt hög inflammation kan få ett antiinflammatoriskt medel som en förstärkning till standardbehandling. I likhet med stratifiering kan personliga behandlingsvalsstrategier vara möjliga i framtiden. Till exempel kan en viss deprimerad individ ha markant hög TNF? nivåer, men inga andra biologiska avvikelser, och skulle kunna dra nytta av korttidsbehandling med en TNF? antagonist.54 Personlig behandling kan också innebära övervakning av uttryck av biomarkörer under behandling för att informera om möjliga interventionsförändringar, längden på fortsatt behandling som krävs eller för att upptäcka tidiga markörer för återfall.

Nya behandlingsmål

Det finns ett stort antal potentiella behandlingar som kan vara effektiva för depression, som inte har undersökts tillräckligt, inklusive nya eller återanvända interventioner från andra medicinska discipliner. Några av de mest populära målen har varit i antiinflammatoriska läkemedel som celecoxib (och andra cyklooxygenas-2-hämmare), TNF? antagonister etanercept och infliximab, minocyklin eller aspirin. Dessa verkar lovande.178 Antiglukokortikoidföreningar, inklusive ketokonazol179 och metyrapon,180 har undersökts för depression, men båda har nackdelar med sin biverkningsprofil och den kliniska potentialen för metyrapon är osäker. Mifepriston181 och kortikosteroiderna fludrokortison och spironolakton,182 och dexametason och hydrokortison183 kan också vara effektiva vid behandling av depression på kort sikt. Inriktning mot glutamat-N-metyl-d-aspartatreceptorantagonister, inklusive ketamin, kan representera effektiva behandlingar vid depression.184 Omega-3 fleromättade fettsyror påverkar inflammatorisk och metabolisk aktivitet och verkar visa viss effektivitet för depression.185 Det är möjligt att statiner kan har antidepressiva effekter186 genom relevanta neurobiologiska vägar.187

På detta sätt har de biokemiska effekterna av antidepressiva medel (se avsnittet �Medicinering�) utnyttjats för kliniska fördelar inom andra discipliner: särskilt gastroenterologiska, neurologiska och ospecifika symtomsjukdomar.188 Antiinflammatoriska effekter av antidepressiva läkemedel kan utgöra en del av mekanismen för dessa förmåner. Litium har också föreslagits minska inflammation, kritiskt genom glykogensyntaskinas-3-vägar.189 En fokusering på dessa effekter kan visa sig vara informativ för en depressionsbiomarkörsignatur och i sin tur kan biomarkörer representera surrogatmarkörer för utveckling av nya läkemedel.

Dr Alex Jimenez insikt

Depression är en psykisk störning som kännetecknas av allvarliga symtom som påverkar humöret, inklusive förlust av intresse för aktiviteter. Nya forskningsstudier har dock funnit att det kan vara möjligt att diagnostisera depression med mer än bara patientens beteendesymtom. Enligt forskarna är identifiering av lättillgängliga biomarkörer som mer exakt kan diagnostisera depression grundläggande för att förbättra en patients allmänna hälsa och välbefinnande. Till exempel tyder kliniska fynd på att individer med egentlig depression, eller MDD, har lägre nivåer av molekylen acetyl-L-karnitin, eller LAC, i blodet än friska kontroller. I slutändan kan fastställande av biomarkörer för depression potentiellt hjälpa till att bättre avgöra vem som löper risk att utveckla sjukdomen samt hjälpa vårdpersonal att avgöra det bästa behandlingsalternativet för en patient med depression.

Slutsats

Litteraturen indikerar att cirka två tredjedelar av patienter med depression inte uppnår remission till en initial behandling och att sannolikheten för bortfall ökar med antalet prövade behandlingar. Att tillhandahålla ineffektiva terapier har betydande konsekvenser för individuella och samhälleliga kostnader, inklusive ihållande nöd och dåligt välbefinnande, risk för självmord, förlust av produktivitet och slöseri med sjukvårdsresurser. Den omfattande litteraturen om depression indikerar ett stort antal biomarkörer med potential att förbättra behandlingen för personer med depression. Förutom signalsubstanser och neuroendokrina markörer som har varit föremål för omfattande studier under många decennier, framhäver nya insikter det inflammatoriska svaret (och immunsystemet mer generellt), metabola faktorer och tillväxtfaktorer som är viktiga för depression. Men överdrivet kontrasterande bevis illustrerar att det finns ett antal utmaningar som måste hanteras innan biomarkörforskning kan tillämpas för att förbättra hanteringen och vården av personer med depression. På grund av den rena komplexiteten hos biologiska system är samtidiga undersökningar av ett omfattande utbud av markörer i stora prover avsevärda fördelar för att upptäcka interaktioner mellan biologiska och psykologiska tillstånd mellan individer. Att optimera mätningen av både neurobiologiska parametrar och kliniska mått på depression kommer sannolikt att underlätta större förståelse. Denna översyn belyser också vikten av att undersöka potentiellt modifierande faktorer (såsom sjukdom, ålder, kognition och medicinering) för att få en sammanhängande förståelse av depressionens biologi och mekanismer för behandlingsresistens. Det är troligt att vissa markörer kommer att visa mest lovande för att förutsäga behandlingssvar eller motstånd mot specifika behandlingar i en undergrupp av patienter, och samtidig mätning av biologiska och psykologiska data kan förbättra förmågan att prospektivt identifiera de som löper risk för dåliga behandlingsresultat. Att inrätta en biomarkörpanel har konsekvenser för att öka diagnostisk noggrannhet och prognos, såväl som för att individualisera behandlingar vid det tidigaste möjliga skedet av depressiv sjukdom och utveckla effektiva nya behandlingsmål. Dessa implikationer kan vara begränsade till undergrupper av deprimerade patienter. Vägarna mot dessa möjligheter kompletterar nyare forskningsstrategier för att koppla kliniska syndrom närmare till underliggande neurobiologiska substrat.6 Förutom att minska heterogeniteten kan detta underlätta en förskjutning mot paritet i aktning mellan fysisk och mental hälsa. Det är tydligt att även om det krävs mycket arbete, har upprättandet av sambandet mellan relevanta biomarkörer och depressiva störningar betydande konsekvenser för att minska bördan av depression på individuell och samhällelig nivå.

Erkännanden

Den här rapporten representerar oberoende forskning finansierad av National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre vid South London och Maudsley NHS Foundation Trust och King's College London. Åsikterna som uttrycks är författarnas och inte nödvändigtvis de från NHS, NIHR eller Department of Health.

fotnoter

Avslöjande. AHY har under de senaste 3 åren fått hedersbetygelser för att tala av Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; hedersbetygelse för konsulttjänster från Allergan, Livanova och Lundbeck, Sunovion, Janssen; och forskningsbidrag från Janssen och brittiska finansieringsorgan (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC har under de senaste 3 åren fått hedersbetygelser för att tala från Astra Zeneca (AZ), hedersbetygelser för konsultation från Allergan, Livanova och Lundbeck, och forskningsanslagsstöd från Lundbecks och brittiska finansieringsorgan (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Författarna rapporterar inga andra intressekonflikter i detta arbete.

SammanfattningsvisÄven om många forskningsstudier har hittat hundratals biomarkörer för depression, har inte många fastställt sin roll i depressiv sjukdom eller hur exakt biologisk information kan användas för att förbättra diagnos, behandling och prognos. Men artikeln ovan granskar den tillgängliga litteraturen om biomarkörerna som är involverade under andra processer och jämför de kliniska fynden med depression. Dessutom kan nya rön om biomarkörer för depression hjälpa till att bättre diagnostisera depression för att följa upp med bättre behandling. Information som refereras från National Center for Biotechnology Information (NCBI).�Omfattningen av vår information är begränsad till kiropraktik såväl som till ryggradsskador och tillstånd. För att diskutera ämnet är du välkommen att fråga Dr Jimenez eller kontakta oss på�915-850-0900 .

Curated av Dr. Alex Jimenez

Ytterligare ämnen: Ryggsmärta

Ryggont är en av de vanligaste orsakerna till funktionshinder och missade dagar på jobbet över hela världen. Faktum är att ryggsmärta har tillskrivits som den näst vanligaste anledningen till doktorsbesök, som endast överträffas av övre luftvägsinfektioner. Cirka 80 procent av befolkningen kommer att uppleva någon typ av ryggsmärta minst en gång i livet. Ryggraden är en komplex struktur bestående av ben, leder, ligament och muskler, bland annat mjuka vävnader. På grund av detta, skador och / eller förvärrade förhållanden, till exempel hernierade skivor, kan så småningom leda till symtom på ryggont. Sportskador eller skador på bilolyckor är ofta den vanligaste orsaken till ryggsmärta, men ibland kan de enklaste rörelserna få ont. Lyckligtvis kan alternativa behandlingsalternativ, som kiropraktikvård, hjälpa till att lindra ryggont genom användningen av ryggmärgsjusteringar och manuell manipulation, vilket i slutändan förbättrar smärtlindringen.

EXTRA VIKTIGT ÄMNE: Lågt bak smärtlindring

MER ÄMNEN: EXTRA EXTRA: Kroniska smärtor och behandlingar