Fasta och cancer: molekylära mekanismer och klinisk tillämpning

by Dr Alex Jimenez | Fasta

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino och Valter D. Longo

Abstrakt | Cancercellers sårbarhet för näringsbrist och deras beroende av specifika metaboliter är framväxande kännetecken för cancer. Fasta- eller fastehärmande dieter (FMD) leder till stora förändringar i tillväxtfaktorer och i metabolitnivåer, vilket skapar miljöer som kan minska cancercellernas förmåga att anpassa sig och överleva och därmed förbättra effekterna av cancerterapier. Fasta eller mul- och klövsjuka ökar dessutom motståndet mot kemoterapi i normala men inte cancerceller och främjar regenerering i normala vävnader, vilket kan bidra till att förhindra skadliga och potentiellt livshotande biverkningar av behandlingar. Även om fasta knappast tolereras av patienter, visar både djurstudier och kliniska studier att cykler av mul- och klövsjuka med lågt kaloriinnehåll är genomförbara och överlag säkra. Flera kliniska prövningar som utvärderar effekten av fasta eller mul- och klövsjuka på behandlingsuppkomna biverkningar och på effektutfall pågår. Vi föreslår att kombinationen av mul- och klövsjuka med kemoterapi, immunterapi eller andra behandlingar representerar en potentiellt lovande strategi för att öka behandlingens effektivitet, förhindra resistensförvärv och minska biverkningar.

Kost- och livsstilsrelaterade faktorer är nyckelfaktorer för risken att utveckla cancer, där vissa cancerformer är mer beroende av kostvanor än andra1�9. I enlighet med denna uppfattning beräknas fetma stå för 14 % till 20 % av all cancerrelaterad dödlighet i USA stater7, leder till riktlinjer om kost och fysisk aktivitet för att minska risken att utvecklas cancer6. Med tanke på den framväxande benägenheten hos cancerceller, men inte hos normala vävnader, att inte lyda anti-tillväxtsignaler (på grund av onkogena mutationer)10 och deras oförmåga att korrekt anpassa sig till fastaförhållanden11,12, finns det ett växande intresse för möjligheten att vissa kaloribegränsade dieter kan också bli en integrerad del av cancerförebyggande och, kanske, av cancerbehandling som ett sätt att öka effektiviteten och tolerabiliteten av anticancermedel11�13.

Även om vi under det senaste decenniet har sett oöverträffade förändringar och anmärkningsvärda framsteg inom cancerbehandling14,15, finns det fortfarande ett avgörande behov av mer effektiva och, möjligen, botande tillvägagångssätt för tumörer men också, och lika viktigt, för strategier för att minska biverkningarna av cancerbehandlingar15,16. Frågan om behandlingsuppkomna biverkningar (TEAE) är ett av de viktigaste hindren inom medicinsk onkologi15,16. Faktum är att många patienter med cancer upplever akuta och/eller långvariga biverkningar av cancerbehandlingar, vilket kan kräva sjukhusvistelse och aggressiva behandlingar (som antibiotika, hematopoetisk tillväxtfaktorer och blodtransfusioner) och djupt påverkar deras livskvalitet (t.ex. kemoterapiinducerad perifer neuropati)16. Effektiva toxicitetsreducerande strategier är därför motiverade och förväntas ha stor medicinsk, samhällelig och ekonomisk inverkan15,16.

Fasta tvingar friska celler att gå in i en långsam delning och högt skyddat läge som skyddar dem mot giftiga förolämpningar som härrör från cancerläkemedel samtidigt som olika typer av cancerceller sensibiliseras för dessa terapier11,12,17. Denna upptäckt antyder att en enskild dietintervention potentiellt kan hjälpa till att ta itu med olika och lika viktiga aspekter av cancerterapi.

I den här opinionsartikeln diskuterar vi det biologiska skälet för att använda fasta- eller fastehärmande dieter (FMD) för att trubba TEAE men också för att förebygga och behandla cancer. Vi illustrerar också förbehållen för detta experimentella tillvägagångssätt18,19 och de publicerade och pågående kliniska studierna där fasta eller mul- och klövsjuka har tillämpats på patienter med cancer.

Systemiskt och cellulärt fastande svar

Fasta leder till förändringar i aktiviteten hos många metabola vägar i samband med övergången till ett läge som kan generera energi och metaboliter med hjälp av kolkällor som frigörs främst från fettvävnad och delvis från muskler. Förändringarna i nivåerna av cirkulerande hormoner och metaboliter översätts till en minskning av celldelningen och metabolisk aktivitet av normala celler och i slutändan skydda dem från kemoterapeutiska förolämpningar11,12. Cancerceller kan, genom att inte lyda de anti-tillväxtorder som dikteras av dessa svältförhållanden, ha motsatt respons av normala celler och därför bli sensibiliserade för kemoterapi och andra cancerterapier.

Systemisk reaktion på fasta

Svaret på fasta orkestreras delvis av de cirkulerande nivåerna av glukos, insulin, glukagon, tillväxthormon (GH), IGF1, glukokortikoider och adrenalin. Under en inledande post-absorptiv fas, som vanligtvis varar i 6–24 timmar, börjar insulinnivåerna sjunka och glukagonnivåerna stiger, vilket främjar nedbrytningen av leverglykogenlagren (som är uttömd efter cirka 24 timmar) och den efterföljande frisättningen av glukos för energi.

Glukagon och låga nivåer av insulin stimulerar också nedbrytningen av triglycerider (som mestadels lagras i fettvävnad) till glycerol och fria fettsyror. Under fasta använder de flesta vävnader fettsyror för energi, medan hjärnan förlitar sig på glukos och på ketonkroppar som produceras av hepatocyter (ketonkroppar kan produceras från acetyl-CoA som genereras från fettsyra β-oxidation eller från ketogena aminosyror). I den ketogena fasen av fastan når ketonkroppar koncentrationer i millimolarintervallet, vanligtvis med start efter 2–3 dagar från början av fastan. Tillsammans med fetthärledd glycerol och aminosyror ger ketonkroppar bränsle till glukoneogenesen, som upprätthåller glukosnivåerna vid en koncentration av cirka 4mM (70mg per dl), vilket mestadels utnyttjas av hjärnan.

Glukokortikoider och adrenalin bidrar också till att styra de metabola anpassningarna till fasta, hjälper till att upprätthålla blodsockernivåer och stimulerar lipolys20,21. Noterbart, även om fasta åtminstone tillfälligt kan öka GH-nivåerna (för att öka glukoneogenes och lipolys och för att minska perifert glukosupptag), minskar fasta IGF1-nivåerna. Dessutom, under fastande förhållanden, begränsas den biologiska aktiviteten av IGF1 delvis av en ökning av nivåerna av insulinliknande tillväxtfaktorbindande protein 1 (IGFBP1), som binder till cirkulerande IGF1 och förhindrar dess interaktion med motsvarande cellytereceptor22.

Slutligen minskar fasta nivåerna av cirkulerande leptin, ett hormon som huvudsakligen tillverkas av adipocyter som hämmar hunger, samtidigt som nivåerna av adiponektin ökar, vilket ökar nedbrytningen av fettsyror23,24. Sammanfattningsvis är kännetecknen för det systemiska svaret av däggdjur på fasta låga nivåer av glukos och insulin, höga nivåer av glukagon och ketonkroppar, låga nivåer av IGF1 och leptin och höga nivåer av adiponektin.

Cellulärt svar på fasta

Svaret från friska celler på fasta är evolutionärt bevarat och ger cellskydd, och åtminstone i modellorganismer har det visat sig öka livslängden och hälsan12,22,25�31. IGF1 signal kaskad är en nyckel signal väg involverad i att mediera effekterna av fasta på cellnivå. Under normal näring ökar proteinkonsumtion och ökade nivåer av aminosyror IGF1-nivåer och stimulerar AKT- och mTOR-aktivitet, vilket ökar proteinsyntesen. Vice versa, under fasta, minskar IGF1-nivåer och nedströms signalering, vilket minskar AKT-medierad hämning av FOXO-transkriptionsfaktorer hos däggdjur och tillåter dessa transkriptionsfaktorer att transaktivera gener, vilket leder till aktivering av enzymer som hemoxygenas 1 (HO1), superoxiddismutas ( SOD) och katalas med antioxidantaktiviteter och skyddande effekter32�34. Höga glukosnivåer stimulerar proteinkinas A (PKA) signal, som negativt reglerar masterenergisensorn AMP-aktiverat proteinkinas (AMPK)35, vilket i sin tur förhindrar uttrycket av stressresistens-transkriptionsfaktorn tidigt tillväxtsvarsprotein 1 (EGR1) (Msn2 och/eller Msn4 i jäst)26,36.

Fasta och den resulterande glukosrestriktionen hämmar PKA-aktiviteten, ökar AMPK-aktiviteten och aktiverar EGR1 och uppnår därigenom cellskyddande effekter, inklusive de i myokardiet22,25,26. Slutligen har fasta och mul- och klövsjuka (se nedan för deras sammansättning) också förmågan att främja regenerativa effekter (ruta 1) genom molekylära mekanismer, av vilka några har varit inblandade i cancer, såsom ökad autofagi eller induktion av sirtuinaktivitet22,37�49 .

Kostmetoder vid mul- och klövsjuka av cancer

De kostmetoder baserade på fasta som har undersökts mer omfattande inom onkologi, både prekliniskt och kliniskt, inkluderar vattenfasta (avhållsamhet från all mat och dryck utom vatten) och mul- och klövsjuka 11,12,17,25,26,50�60 (tabell 1). Preliminära kliniska data indikerar att en fasta på minst 48 timmar kan krävas för att uppnå kliniskt meningsfulla effekter inom onkologi, såsom att förhindra kemoterapi-inducerad DNA-skada på friska vävnader och hjälpa till att upprätthålla Patienten livskvalitet under kemoterapi52,53,61.

Men de flesta patienter vägrar eller har svårt att fullborda vattenfasta, och de potentiella riskerna med den förlängda kalori- och mikronäringsbrist som är förknippad med det är svåra att motivera. MKS är medicinskt utformade kostregimer med mycket låga kalorier (det vill säga vanligtvis mellan 300 och 1,100 22,61,62 kcal per dag), sockerarter och proteiner som återskapar många av effekterna av enbart vattenfasta men med bättre patientföljsamhet och minskad näringsrisk3, 5. Under en mul- och klövsjuka får patienter vanligtvis obegränsade mängder vatten, små, standardiserade portioner av grönsaksbuljonger, soppor, juicer, nötbars och örtteer, samt tillskott av mikronäringsämnen. I en klinisk studie av 1 månatliga cykler av en 62-dagars mul- och klövsjuka hos allmänt friska försökspersoner, tolererades kosten väl och reducerade bål- och totalfett, blodtryck och IGF3-nivåer4. I tidigare och pågående onkologiska kliniska prövningar har fasta eller mul- och klövsjuka vanligtvis administrerats var 1:e vecka, till exempel i kombination med kemoterapiregimer, och deras varaktighet har varierat mellan 5 och 52,53,58,61,63 dagar68�3 . Viktigt är att inga allvarliga biverkningar (nivå G52,53,58,61 eller högre, enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events) rapporterades i dessa studierXNUMX.

Ketogena dieter

Ketogena dieter (KD) är dietregimer som har normalt kaloriinnehåll, högt fettinnehåll och lågt kolhydratinnehåll69,70. I en klassisk KD är förhållandet mellan vikten av fett och den kombinerade vikten av kolhydrater och protein 4:1. Det bör noteras att mul- och klövsjuka är också ketogena eftersom de har hög fetthalt och har förmågan att inducera betydande höjningar (? 0.5 ​​mmol per liter) i nivåerna av cirkulerande ketonkroppar. Hos människor kan en KD också minska IGF1- och insulinnivåerna (med mer än 20 % från baslinjevärdena), även om dessa effekter påverkas av nivåerna och typerna av kolhydrater och protein i kosten71. KDs kan sänka blodsockernivåerna, men de håller sig normalt inom det normala intervallet (det vill säga >4.4 mmol per liter)71.

Noterbart kan KD vara effektiva för att förhindra ökningen av glukos och insulin som vanligtvis uppstår som svar på PI3K-hämmare, vilket föreslogs för att begränsa deras effektivitet72. Traditionellt har KDs använts för behandling av refraktär epilepsi, främst hos barn69. I musmodeller inducerar KDs anticancereffekter, särskilt vid glioblastom70,72�86. Kliniska studier indikerar att KDs förmodligen inte har någon väsentlig terapeutisk aktivitet när de används som enstaka medel hos patienter med cancer och tyder på att potentiella fördelar med dessa dieter bör eftersträvas i kombination med andra tillvägagångssätt, såsom kemoterapi, strålbehandling, antiangiogena behandlingar, PI3K-hämmare och FMDs72,73.

KDs rapporterades ha neuroprotektiva effekter i perifera nerver och i hippocampus87,88. Det återstår dock att fastställa om KDs också har proregenerativa effekter som liknar fasta eller mul- och klövsjuka (ruta 1) och om KDs också kan användas för att skydda levande däggdjur från kemoterapins toxicitet. Noterbart tycks de regenerativa effekterna av fasta eller mul- och klövsjuka maximeras genom bytet från svält-svarsläget, vilket innebär nedbrytning av cellulära komponenter och många cellers död, och återmatningsperioden, under vilken celler och vävnader genomgår rekonstruktion22. Eftersom KDs inte tvingar in i ett svältläge, inte främjar en större nedbrytning av intracellulära komponenter och vävnader och inte inkluderar en återmatningsperiod, är det osannolikt att de orsakar den typ av koordinerad regenerering som observeras under MKS-återuppfodringen.

Kaloribegränsning

Medan kronisk kalorirestriktion (CR) och dieter som saknar specifika aminosyror skiljer sig mycket från periodisk fasta, delar de med fasta och mul- och klövsjuka en mer eller mindre selektiv begränsning av näringsämnen, och de har anticancereffekter81,89�112. CR innebär vanligtvis en kronisk 20-30 % minskning av energiintaget från standardkaloriintaget som skulle göra det möjligt för en individ att behålla en normal vikt113,114. Det är mycket effektivt för att minska kardiovaskulära riskfaktorer och cancerincidens i modellorganismer, inklusive primater108,109,114.

Däremot kan CR orsaka biverkningar, såsom förändringar i fysiskt utseende, ökad köldkänslighet, minskad styrka, menstruationsoregelbundenheter, infertilitet, förlust av libido, osteoporos, långsammare sårläkning, matbesatthet, irritabilitet och depression. Hos patienter med cancer finns det betydande farhågor för att det kan förvärra undernäring och att det oundvikligen kommer att orsaka överdriven förlust av mager kroppsmassa18,113�116. CR minskar fastande blodsockernivåer, även om de ligger inom det normala intervallet114. Hos människor påverkar kronisk CR inte IGF1-nivåerna om inte en måttlig proteinrestriktion också implementeras117.

Studier visar att genom att minska mTORC1-signaleringen i Paneth-celler, ökar CR deras stamcellsfunktion och att det också skyddar reservtarmstamceller från DNA-skador118,119, men det är okänt om proregenerativa effekter i andra organ också framkallas av CR. Således tyder tillgängliga data på att fasta och mul- och klövsjuka skapar en metabolisk, regenerativ och skyddande profil som är distinkt och förmodligen mer potent än den som framkallas av en KD eller CR.

Fasta och mul- och klövsjuka i terapi: Effekter på hormon- och metabolitnivåer

Många av de förändringar i nivåerna av cirkulerande hormoner och metaboliter som vanligtvis observeras som svar på fasta har förmågan att utöva antitumöreffekter (det vill säga minskade nivåer av glukos, IGF1, insulin och leptin och ökade nivåer av adiponektin)23,120,121 och/ eller för att ge skydd av friska vävnader från biverkningar (det vill säga minskade nivåer av IGF1 och glukos). Eftersom ketonkroppar kan hämma histondeacetylaser (HDAC), kan den fasteinducerade ökningen av ketonkroppar hjälpa till att bromsa tumörtillväxt och främja differentiering genom epigenetiska mekanismer122.

Emellertid har ketonkroppens acetoacetat visat sig accelerera, istället för att minska, tillväxten av vissa tumörer, såsom melanom med muterad BRAF123. De förändringar för vilka det finns starkast bevis för en roll i de gynnsamma effekterna av fasta och mul- och klövsjuka mot cancer är minskningarna av nivåerna av IGF1 och glukos. På molekylär nivå minskar fasta eller MKS intracellulära signaleringskaskader inklusive IGF1R�AKT�mTOR�S6K och cAMP�PKA-signalering, ökar autofagi, hjälper normala celler att stå emot stress och främjar immunitet mot cancer25,29,56,124

Differentiell stressbeständighet: Ökar tolerabiliteten för kemoterapi

Vissa jäst onkogen ortologer, såsom Ras och Sch9 (funktionell ortolog av däggdjur S6K), kan minska stressresistens i modellorganismer27,28. Dessutom finns mutationer som aktiverar IGF1R, RAS, PI3KCA eller AKT, eller som inaktiverar PTEN, i majoriteten av humana cancerformer10. Tillsammans ledde detta till hypotesen att svält skulle orsaka motsatta effekter i cancer jämfört med normala celler när det gäller deras förmåga att motstå cellstressfaktorer, inklusive kemoterapeutika. Med andra ord kan svält leda till en differential stressresistens (DSR) mellan normala celler och cancerceller.

Enligt DSR-hypotesen svarar normala celler på svält genom att nedreglera proliferationsassocierade och ribosombiogenes och/eller sammansättningsgener, vilket tvingar celler att gå in i ett självunderhållsläge och skyddar dem från skador som orsakas av kemoterapi, strålbehandling och andra toxiska medel. Däremot i cancerceller förhindras detta självunderhållsläge genom onkogena förändringar, som orsakar konstitutiv hämning av stressresponsvägar12 (Fig. 1). I överensstämmelse med DSR-modellen, kortvarig svält eller radering av proto-onkogen homologer (det vill säga Sch9 eller både Sch9 och Ras2) ökade skyddet av Saccharomyces cerevisiae mot oxidativ stress eller kemoterapiläkemedel med upp till 100 gånger jämfört med jästceller som uttrycker den konstitutivt aktiva onkogenen motsvarighet Ras2val19.

Liknande resultat erhölls i däggdjursceller: exponering för lågglukosmedier skyddade primära musgliaceller mot toxicitet från väteperoxid eller cyklofosfamid (ett prooxidant kemoterapeutikum) men skyddade inte mus-, råtta- och humangliom- och neuroblastomcancercellinjer. I överensstämmelse med dessa observationer, en 2-dag fasta ökade effektivt överlevnaden för möss behandlade med högdos etoposid jämfört med icke-fastande möss och ökade överlevnaden av neuroblastom allograftbärande möss jämfört med icke-fastande tumörbärande möss12.

Efterföljande studier fann att minskad IGF1-signalering som svar på fasta skyddar primära glia och neuroner, men inte gliom- och neuroblastomceller, från cyklofosfamid och från prooxidativa föreningar och skyddar musembryonala fibroblaster från doxorubicin29. Lever IGF1-deficienta (LID) möss, transgena djur med en villkorad lever Igf1 gen deletion som uppvisar en 70–80 % minskning av cirkulerande IGF1 nivåer (nivåer liknande de som uppnås med en 72 timmars fasta hos möss)29,125, skyddades mot tre av fyra testade kemoterapiläkemedel, inklusive doxorubicin.

Histologiska studier visade tecken på doxorubicin-inducerad hjärtmyopati i endast doxorubicin-behandlade kontrollmöss men inte hos LID-möss. I experiment med melanombärande djur som behandlats med doxorubicin observerades ingen skillnad i sjukdomsprogression mellan kontroll- och LID-möss, vilket tyder på att cancerceller inte skyddades från kemoterapi genom minskade IGF1-nivåer. Ännu en gång uppvisade tumörbärande LID-möss en anmärkningsvärd överlevnadsfördel jämfört med kontrolldjuren på grund av deras förmåga att motstå doxorubicintoxicitet29. Sammantaget bekräftade dessa resultat att IGF1-nedreglering är en nyckelmekanism genom vilken fasta ökar kemoterapitolerabiliteten.

Både dexametason- och mTOR-hämmare används i stor utsträckning i cancerbehandling, antingen på grund av deras effekt som antiemetika och antiallergika (det vill säga kortikosteroider) eller för deras antitumör egenskaper (det vill säga kortikosteroider och mTOR-hämmare). En av deras huvudsakliga och ofta dosbegränsande biverkningar är dock hyperglykemi. Överensstämmer med uppfattningen att ökad glukos�cAMP� PKA signal minskar resistens mot toxicitet av kemoterapeutiska läkemedel12,26,126, både dexametason och rapamycin ökar toxiciteten för doxorubicin i muskardiomyocyter och möss26. Intressant nog var det möjligt att vända sådan toxicitet genom att minska cirkulerande glukosnivåer genom antingen fasta eller insulininjektioner26.

Dessa interventioner minskar PKA-aktiviteten samtidigt som de ökar AMPK-aktiviteten och aktiverar därmed EGR1, vilket indikerar att cAMP� PKA-signalering förmedlar den fasteinducerade DSR via EGR1 (ref. 26). EGR1 främjar också uttrycket av hjärtskyddande peptider, såsom den atriella natriuretiska peptiden (ANP) och den natriuretiska peptiden av B-typ (BNP) i hjärtvävnad, vilket bidrar till resistensen mot doxorubicin. Fasta och/eller MKS kan dessutom skydda möss från doxorubicin-inducerad kardiomyopati genom att öka autofagi, vilket kan främja cellulär hälsa genom att minska produktionen av reaktiva syrearter (ROS) genom eliminering av dysfunktionella mitokondrier och genom att avlägsna giftiga aggregat.

Förutom att minska kemoterapiinducerad toxicitet i celler och öka överlevnaden för kemoterapibehandlade möss, inducerar fastacykler benmärgsregenerering och förhindrar immunsuppression orsakad av cyklofosfamid på ett PKA-relaterat och IGF1-relaterat sätt25. Sålunda indikerar övertygande prekliniska resultat potentialen hos fasta och mul- och klövsjuka för att öka kemoterapitolerabiliteten och för att undvika allvarliga biverkningar. Eftersom initiala kliniska data ger ytterligare stöd för denna potential, bygger dessa prekliniska studier ett starkt skäl för att utvärdera mul- och klövsjuka i randomiserade kliniska prövningar med TEAE som primär slutpunkt.

Differentiell stresssensibilisering: Ökar döden av cancerceller

Om de används ensamma, har de flesta kostinterventioner, inklusive fasta och mul- och klövsjuka, begränsade effekter mot cancerprogression. Enligt hypotesen om differentiell stresssensibilisering (DSS) är kombinationen av fasta eller mul- och klövsjuka med en andra behandling mycket mer lovande11,12. Denna hypotes förutspår att även om cancerceller kan anpassa sig till begränsade syre- och näringskoncentrationer, kan många typer av cancerceller inte utföra förändringar som skulle möjliggöra överlevnad i den näringsbrist och toxiska miljö som genereras av kombinationen av fasta och kemoterapi. , till exempel. Tidiga experiment i bröstcancer, melanom och gliomceller fann en paradoxal ökning av uttrycket av proliferationsassocierade gener eller av ribosombiogenes och sammansättningsgener som svar på fasta11,12. Sådana förändringar åtföljdes av oväntad AKT- och S6K-aktivering, en benägenhet att generera ROS- och DNA-skador och en sensibilisering till DNA-skadande läkemedel (via DSS)11.

Vi anser att ett sådant olämpligt svar från cancerceller på de förändrade tillstånden inklusive minskningen av IGF1 och glukosnivåer orsakade av fasta eller mul- och klövsjuka är en nyckelmekanism bakom antitumör egenskaperna hos dessa kostinterventioner och deras potentiella användbarhet för att separera effekterna av anticancerbehandlingar på normala kontra maligna celler11,12 (Fig. 1). I linje med DSS-hypotesen är periodiska cykler av fasta eller mul- och klövsjuka tillräckliga för att bromsa tillväxten av många typer av tumör celler, allt från solida tumörcellinjer till lymfoida leukemiceller, i musen och, viktigast av allt, för att sensibilisera cancerceller för kemoterapeutika, strålbehandling och tyrosinkinashämmare (TKI)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128.

Genom att minska glukostillgängligheten och öka fettsyra-β-oxidationen kan fasta eller mul- och klövsjuka också främja en övergång från aerob glykolys (Warburg-effekt) till mitokondriell oxidativ fosforylering i cancerceller, vilket är nödvändigt för att upprätthålla cancercelltillväxt i den mest näringsfattiga miljön50 (Fig. 2). Denna omställning leder till ökad ROS-produktion11 som ett resultat av ökad mitokondriell andningsaktivitet och kan också innebära en minskning av cellulär redoxpotential på grund av minskad glutationsyntes från glykolys och pentosfosfatvägen50. Den kombinerade effekten av ROS-förstärkning och minskat antioxidantskydd ökar oxidativ stress i cancerceller och förstärker aktiviteten hos kemoterapeutika. Särskilt eftersom en hög glykolytisk aktivitet påvisad av hög laktatproduktion förutsäger aggressivitet och metastaserande benägenhet i flera typer av cancer129, har anti-Warburg-effekterna av fasta eller MKS potential att vara särskilt effektiva mot aggressiva och metastaserande cancerformer.

Förutom en förändring i ämnesomsättningen, framkallar fasta eller mul- och klövsjuka andra förändringar som kan främja DSS i pankreascancerceller. Fasta ökar uttrycksnivåerna för ekvilibrerande nukleosidtransportör 1 (ENT1), transportören av gemcitabin över plasmamembranet, vilket leder till förbättrad aktivitet av detta läkemedel128. I bröstcancerceller orsakar fasta SUMO2-medierad och/eller SUMO3-medierad modifiering av REV1, ett DNA-polymeras och ett p53-bindande protein127. Denna modifiering minskar förmågan hos REV1 att hämma p53, vilket leder till ökad p53-medierad transkription av pro-apoptotiska gener och, i slutändan, till cancercellsdöd (Fig. 2). Fasta ökar också förmågan hos vanligen administrerade TKI: er att stoppa cancercellstillväxt och/eller död genom att stärka MAPK-signaleringshämningen och därigenom blockera E2F-transkriptionsfaktorberoende genuttryck men också genom att minska glukosupptaget17,54.

Slutligen kan fasta uppreglera leptinreceptorn och dess nedströms signal genom protein PR/SET-domän 1 (PRDM1) och därigenom hämma initieringen och vända utvecklingen av B-cell och T-cells akut lymfoblastisk leukemi (ALLA), men inte av akut myeloid leukemi (AML)55. Intressant nog visade en oberoende studie att B-cellsprekursorer uppvisar ett tillstånd av kronisk restriktion i glukos- och energitillförsel som ålagts av transkriptionsfaktorerna PAX5 och IKZF1 (ref. 130). Mutationer i generna som kodar för dessa två proteiner, som finns i mer än 80 % av fallen av pre-B-cell ALL, visades öka glukosupptaget och ATP-nivåerna. Rekonstituering av PAX5 och IKZF1 i preB-ALL-celler ledde dock till en energikris och celldöd. Sammantaget med den tidigare studien indikerar detta arbete att ALL kan vara känsligt för närings- och energirestriktionerna som fastan medför, vilket möjligen representerar en bra klinisk kandidat för att testa effekten av fasta eller mul- och klövsjuka.

Det är särskilt troligt att många cancercelltyper, inklusive AML29, kan förvärva resistens genom att kringgå de metabola förändringar som fasta eller mul- och klövsjuka åläggs, en möjlighet som ytterligare ökar av den metaboliska heterogenitet som kännetecknar många cancerformer129. Ett stort mål för den närmaste framtiden kommer därför att vara att identifiera de typer av cancer som är mest mottagliga för dessa kostregimer med hjälp av biomarkörer. Å andra sidan, i kombination med standardterapier, har fasta eller MKS sällan resulterat i förvärv av resistens i cancermusmodeller, och resistens mot fasta i kombination med kemoterapi är också ovanligt i studier in vitro, vilket understryker vikten av att identifiera terapier som, i kombination med mul- och klövsjuka, resulterar det i potenta toxiska effekter mot cancerceller med minimal toxicitet för normala celler och vävnader11,17,50,55�57,59,124.

Antitumörimmunitetsförbättring genom fasta eller mul- och klövsjuka

Nya data tyder på att fasta eller mul- och klövsjuka i sig, och i större utsträckning i kombination med kemoterapi, utlöser expansionen av lymfoida stamceller och främjar tumör immunattack via olika mekanismer25,56,60,124. En mul- och klövsjuka reducerade uttrycket av HO1, ett protein som ger skydd mot oxidativ skada och apoptos, i cancerceller in vivo men uppreglerade HO1-uttrycket i normala celler124,131. HO1-nedreglering i cancerceller medierar MKS-inducerad kemosensibilisering genom att öka CD8+-tumörinfiltrerande lymfocytberoende cytotoxicitet, vilket kan underlättas av nedreglering av regulatoriska T-celler124 (Fig. 2). En annan studie, som bekräftade förmågan hos fasta eller mul- och klövsjuka och CR-härmare att förbättra immunövervakningen mot cancer, antyder att anticancereffekterna av fasta eller mul- och klövsjuka kan gälla för autofagikompetenta, men inte autofagibristande, cancerformer56. Slutligen visade en nyligen genomförd studie av fasta varannan dag i 2 veckor i en tjocktarmscancermodell hos mus att, genom att aktivera autofagi i cancerceller, nedreglerar fasta CD73-uttrycket och minskar följaktligen produktionen av immunsuppressivt adenosin av cancerceller60. I slutändan visades CD73-nedreglering via fasta förhindra makrofagskifte till en M2-immunsuppressiv fenotyp (Fig. 2). På grundval av dessa studier är det tilltalande att spekulera i att mul- och klövsjuka kan vara särskilt användbara istället för eller i kombination med immunkontrollpunktshämmare132, cancervacciner eller andra läkemedel som orsakar antitumör immunitet, inklusive vissa konventionella kemoterapeutika133.

Anticancerdieter i musmodeller

Sammantaget visar resultaten av prekliniska studier av fasta eller mul- och klövsjuka i djurcancermodeller, inklusive modeller för metastaserande cancer (tabell 2), att periodisk fasta eller mul- och klövsjuka uppnår pleiotropa anticancereffekter och potentierar aktiviteten av kemoterapeutika och TKI samtidigt som de utövar skyddande och regenerativa effekter i flera organ22,25. Att uppnå samma effekter utan fasta och/eller mul- och klövsjuka skulle kräva först identifiering och sedan användning av flera effektiva, dyra och ofta toxiska läkemedel och skulle förmodligen vara utan fördelen att inducera hälsosamt cellskydd. Det är anmärkningsvärt att i minst två studier visade sig fasta i kombination med kemoterapi vara den enda interventionen som kan uppnå antingen fullständig tumörregression eller långtidsöverlevnad hos en konsekvent bråkdel av de behandlade djuren11,59

Kroniska KDs visar också en tumör tillväxtfördröjande effekt när den används som monoterapi, särskilt i hjärncancermusmodeller77,78,80�82,84,134. Gliom hos möss som bibehålls på en kronisk KD har minskat uttryck av hypoximarkören kolsyraanhydras 9 och av hypoxiinducerbar faktor 1?, minskad nukleär faktor-?B-aktivering och minskat uttryck av vaskulär markör (det vill säga vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptor 2, matrismetalloproteinas 2 och vimentin)86. I en intrakraniell musmodell av gliom uppvisade möss som matades med en KD ökad tumörreaktiv medfödda och adaptiva immunsvar som primärt medierades av CD8+ T-celler79. KDs visades förbättra aktiviteten av karboplatin, cyklofosfamid och strålbehandling vid gliom, lungcancer och neuroblastom musmodeller73�75,135. Dessutom visar en färsk studie att en KD kan vara mycket användbar i kombination med PI3K-hämmare72. Genom att blockera insulin signal, främjar dessa medel glykogennedbrytning i levern och förhindrar glukosupptag i skelettmuskeln, vilket leder till övergående hyperglykemi och till en kompenserande insulinfrisättning från bukspottkörteln (ett fenomen som kallas "insulinåterkoppling"). I sin tur detta höja i insulinnivåer, som kan vara utdragna, särskilt hos patienter med insulinresistens, reaktiverar PI3K�mTOR signal in tumörer, vilket starkt begränsar fördelen med PI3K-hämmare. En KD visade sig vara mycket effektiv för att förhindra insulinåterkoppling som svar på dessa läkemedel och för att kraftigt förbättra deras anticanceraktivitet hos mus. Slutligen, enligt en studie i en murin tumörinducerad kakeximodell (MAC16-tumörer), kan KDs hjälpa till att förhindra förlust av fett och icke-fett kroppsmassa hos patienter med cancer85.

CR minskade tumörbildning i genetiska muscancermodeller, musmodeller med spontan tumörbildning och cancerframkallade cancermusmodeller, såväl som i apor91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Däremot fann en studie att CR från medelåldern faktiskt ökar förekomsten av plasmacellsneoplasmer i C57Bl/6-möss139. Men i samma studie förlängde CR också den maximala livslängden med cirka 15 %, och den observerade ökningen av cancerincidensen tillskrevs den ökade livslängden hos möss som genomgick CR, den ålder då tumörbärande möss som genomgick CR dog och procentandelen av tumörbärande möss som genomgick CR som dog. Således drog författarna slutsatsen att CR troligen fördröjer främjande och/eller progression av existerande lymfoida cancerformer. En metaanalys som jämförde kronisk CR med intermittent CR när det gäller deras förmåga att förebygga cancer hos gnagare drog slutsatsen att intermittent CR är mer effektivt i genetiskt modifierade musmodeller, men det är mindre effektivt i kemiskt inducerade råttmodeller90. CR visade sig sakta tumör tillväxt och/eller för att förlänga musöverlevnad i olika cancermusmodeller, inklusive äggstockscancer och pankreascancer140,94 och neuroblastom81.

Viktigt är att CR förbättrade aktiviteten av anticancerbehandling i flera cancermodeller, inklusive aktiviteten av en antiIGF1R-antikropp (ganitumab) mot prostatacancer141, cyklofosfamid mot neuroblastomceller135 och autofaginhibering i xenotransplantat av HRAS-G12V-transformerad odödlig babymuscellsnjure100 njure26. Däremot verkar CR eller en KD i kombination med anticancerterapier vara mindre effektiva än fasta. En musstudie fann att, i motsats till enbart fasta, kunde CR ensamt inte minska tillväxten av subkutant växande GL4-musgliom och att återigen, i motsats till korttidsfasta, ökade CR inte cisplatinaktiviteten mot subkutant 1T51-bröst. tumörer51. I samma studie visade sig fasta också vara betydligt effektivare än CR och en KD för att öka tolerabiliteten för doxorubicinXNUMX. Fasta eller mul- och klövsjuka, men CR och en KD verkar sannolikt på och modulerar överlappning signal vägar, fasta eller mul- och klövsjuka påverkar troligen sådana mekanismer på ett mer drastiskt sätt under en intensiv akut fas med en maximal varaktighet på några dagar.

Fasen av återmatning kunde då gynna återhämtningen av homeostas av hela organismen men också aktivera och stärka mekanismer som kan främja igenkännandet och avlägsnandet av tumör och regenerera de friska cellerna. CR och en KD är kroniska ingrepp som endast måttligt kan undertrycka näringsavkänningsvägen, möjligen utan att nå vissa tröskelvärden som är nödvändiga för att förbättra effekten av läkemedel mot cancer, samtidigt som de lägger på en stor börda och ofta en progressiv viktminskning. CR och en KD som kroniska kostregimer hos patienter med cancer är svåra att implementera och medför sannolikt hälsorisker. CR skulle sannolikt leda till allvarlig förlust av mager kroppsmassa och minskning av steroidhormoner och eventuellt immunförsvar142. Kroniska KDs är också förknippade med liknande men mindre allvarliga biverkningar143. Således har periodiska fasta- och MKS-cykler som varar mindre än 5 dagar tillämpade tillsammans med standardterapier en hög potential att förbättra cancerbehandlingen samtidigt som biverkningarna minskar. Särskilt kommer det att vara viktigt att studera effekten av kombinationen av periodiska MKS, kroniska KD och standardterapier, särskilt för behandling av aggressiva cancerformer såsom gliom.

Fasta och MKS i cancerprevention

Epidemiologiska studier och studier på djur, inklusive apor108,109,144, och människor ger stöd till uppfattningen att kronisk CR och periodisk fasta och/eller MKS kan ha cancerförebyggande effekter hos människor. Ändå kan CR knappast implementeras i den allmänna befolkningen på grund av frågor om efterlevnad och möjliga biverkningar115. Således, medan evidensbaserade rekommendationer av livsmedel att föredra (eller undvika) samt livsstilsrekommendationer för att minska cancerrisken håller på att etableras6,8,9,15, är målet nu att identifiera och, möjligen, standardisera väl tolererade, periodiska kostregimer med låga eller inga biverkningar och utvärdera deras cancerförebyggande effekt i kliniska studier.

Som diskuterats tidigare orsakar mul- och klövsjuka cykler nedreglering av IGF1 och glukos och uppreglering av IGFBP1 och ketonkroppar, vilket är förändringar som liknar de som orsakas av fastan i sig och är biomarkörer för det fastande svaret22. När C57Bl/6 möss (som spontant utvecklas tumörer, främst lymfom, när de åldras) matades med en sådan mul- och klövsjuka under 4 dagar två gånger i månaden med början vid medelåldern och en ad libitum-diet under perioden mellan mul- och klövsjuka cykler, minskade förekomsten av neoplasmer från cirka 70 % hos möss på kontrollen kost till cirka 40 % hos möss i MKS-gruppen (en total minskning med 43 %)22. Dessutom sköt mul- och klövsjuka upp förekomsten av neoplasmrelaterade dödsfall med över 3 månader, och antalet djur med flera onormala lesioner var mer än tre gånger högre i kontrollgruppen än i mul- och klövsjuka möss, vilket tyder på att många tumörer i MKS var mössen mindre aggressiva eller godartade.

En tidigare studie av fasta varannan dag, som utfördes på medelålders möss under totalt 4 månader, fann också att fasta minskade förekomsten av lymfom, vilket tog den från 33 % (för kontrollmöss) till 0 % (i fastande djur)145, även om det på grund av studiens korta varaktighet är okänt om denna fastekur förhindrade eller helt enkelt försenade tumör början. Dessutom kräver fasta varannan dag 15 dagar per månad av fullständig fasta endast vatten, medan i MKS-experimentet som beskrivs ovan sattes möss på en diet som gav en begränsad mängd mat under endast 8 dagar per månad. Hos människor visades 3 cykler av en 5-dagars mul- och klövsjuka en gång i månaden minska bukfetma och markörer för inflammation samt IGF1- och glukosnivåer hos försökspersoner med förhöjda nivåer av dessa markörer62, vilket indikerar att periodisk användning av en mul- och klövsjuka potentiellt kan ha förebyggande effekter för fetmarelaterade eller inflammationsrelaterade, men även andra, cancerformer hos människor, som det har visats för möss22.

Därför är de lovande resultaten av prekliniska studier i kombination med kliniska data om effekten av en mul- och klövsjuka på riskfaktorer för åldranderelaterade sjukdomar, inklusive cancer62, ger stöd till framtida randomiserade studier av mul- och klövsjuka som ett möjligen effektivt verktyg för att förebygga cancer, liksom andra åldranderelaterade kroniska tillstånd hos människor.

Klinisk tillämpbarhet inom onkologi

Fyra genomförbarhetsstudier av fasta och mul- och klövsjuka hos patienter som genomgår kemoterapi har publicerats idag52,53,58,61. I en fallserie om 10 patienter diagnostiserade med olika typer av cancer, inklusive bröst-, prostatacancer, äggstockscancer, livmoder-, lung- och matstrupscancer, som frivilligt fastade i upp till 140 timmar före och/eller upp till 56 timmar efter kemoterapi, orsakade inga större biverkningar genom att fasta annat än hunger och yrsel rapporterades58. De patienter (sex) som genomgick kemoterapi med och utan fasta rapporterade en signifikant minskning av trötthet, svaghet och gastrointestinala biverkningar under fasta. Dessutom, hos de patienter där cancerprogression kunde bedömas, förhindrade fasta inte kemoterapi-inducerad minskning av tumörvolymen eller i tumörmarkörer. I en annan studie randomiserades 13 kvinnor med HER2 (även känd som ERBB2) negativ, stadium II/III bröstcancer som fick neo-adjuvans taxotere, adriamycin och cyklofosfamid (TAC) kemoterapi till fasta (endast vatten) 24 timmar före och efter påbörjad kemoterapi eller till näring enligt standardriktlinjer52.

Kortvarig fasta tolererades väl och minskade minskningen av det genomsnittliga antalet erytrocyter och trombocyter 7 dagar efter kemoterapi. Intressant nog, i denna studie ökade nivåerna av a-H2AX (en markör för DNA-skada) 30 minuter efter kemoterapi i leukocyter från icke-fastande patienter men inte hos patienter som hade fastat. I en dosökning av fasta hos patienter som genomgick platinabaserad kemoterapi randomiserades 20 patienter (som primärt behandlades för antingen urotel-, äggstockscancer eller bröstcancer) till att fasta i 24, 48 eller 72 timmar (delat som 48 timmar före kemoterapi och 24 timmar efter kemoterapi). )53. Genomförbarhetskriterier (definierade som att tre eller fler av sex försökspersoner i varje kohort konsumerade 200 kcal per dag under den fasta perioden utan överdriven toxicitet) uppfylldes. Fasterelaterade toxiciteter var alltid betyg 2 eller lägre, det vanligaste är trötthet, huvudvärk och yrsel. Liksom i den tidigare studien kunde minskad DNA-skada (som upptäckts med kometanalys) i leukocyter från försökspersoner som fastade i minst 48 timmar (jämfört med försökspersoner som bara fastade i 24 timmar) också detekteras i denna lilla studie. Dessutom dokumenterades en icke-signifikant trend mot mindre grad 3 eller grad 4 neutropeni hos patienter som fastade i 48 och 72 timmar jämfört med de som bara fastade i 24 timmar.

Mycket nyligen genomfördes en randomiserad överkorsad klinisk studie för att bedöma effekterna av en MKS på livskvalitet och biverkningar av kemoterapi hos totalt 34 patienter med bröst- eller äggstockscancer61. MKS bestod av en daglig kaloriintag på <400 kcal, främst av juicer och buljonger, som börjar 36–48 timmar före början av kemoterapin och varar till 24 timmar efter avslutad kemoterapi. I denna studie förhindrade mul- och klövsjuka den kemoterapiinducerade minskningen av livskvalitet och det minskade också trötthet. Återigen rapporterades inga allvarliga biverkningar av mul- och klövsjuka. Flera andra kliniska prövningar av mul- och klövsjuka i kombination med kemoterapi eller med andra typer av aktiva behandlingar pågår för närvarande på amerikanska och europeiska sjukhus, främst på patienter som diagnostiserats med bröst- eller prostatacancer63,65�68. Dessa är antingen enarmade kliniska studier för att bedöma MKS-säkerhet och genomförbarhet eller randomiserade kliniska studier som antingen fokuserar på effekten av MKS på toxiciteten av kemoterapi eller på livskvaliteten för patienter under själva kemoterapin. Sammanlagt har dessa studier nu registrerat över 300 patienter, och deras första resultat förväntas bli tillgängliga under 2019.

Utmaningar i kliniken

Studiet av periodisk fasta eller mul- och klövsjuka inom onkologi saknar inte oro, särskilt inte i samband med möjligheten att denna typ av kost kan utlösa undernäring, sarkopeni, och kakexi hos predisponerade eller svaga patienter (till exempel patienter som utvecklar anorexi som en konsekvens av kemoterapi)18,19. Emellertid har inga fall av allvarlig (över grad 3) viktminskning eller undernäring rapporterats i de kliniska studierna av fasta i kombination med kemoterapi publicerade för närvarande, och de patienter som upplevde en viktminskning under fastan återhämtade sig vanligtvis innan efterföljande cykel utan detekterbar skada. Icke desto mindre rekommenderar vi att periodiska anorexi- och näringstillståndsbedömningar med hjälp av guldstandardmetoder18,19,146–150 bör vara en integrerad del av dessa studier och att eventuella nutritionsstörningar hos patienter som genomgår fasta och/eller mul- och klövsjuka snabbt korrigeras.

Slutsatser

Periodisk fasta eller MKS visar konsekvent kraftfulla anticancereffekter i muscancermodeller inklusive förmågan att förstärka kemoradioterapi och TKI och att utlösa anticancerimmunitet. MKS-cykler är mer genomförbara än kroniska kostregimer eftersom de tillåter patienter att konsumera mat regelbundet under mul- och klövsjuka, upprätthålla en normal diet mellan cyklerna och inte resulterar i allvarlig viktminskning och eventuellt skadliga effekter på immunförsvaret och endokrina systemen. Särskilt som fristående terapier skulle periodisk fasta eller MKS-cykler troligen visa begränsad effekt mot etablerade tumörer. Faktum är att hos möss påverkar fasta eller mul- och klövsjuka utvecklingen av ett antal cancerformer på samma sätt som kemoterapi, men ensamma, matchar de sällan effekten som erhålls i kombination med cancerläkemedel som kan resultera i cancerfri överlevnad11,59. Således föreslår vi att det är kombinationen av periodiska mul- och klövsjuka cykler med standardbehandlingar som har den högsta potentialen för att främja cancerfri överlevnad hos patienter, vilket föreslås av musmodellerna11,59 (Fig. 3).

Denna kombination kan vara särskilt potent av flera skäl: för det första kan cancerläkemedel och andra terapier vara effektiva, men en del av patienterna svarar inte eftersom cancerceller antar alternativa metaboliska strategier som leder till överlevnad. Dessa alternativa metaboliska lägen är mycket svårare att upprätthålla under fasta eller MKS-tillstånd på grund av brister eller förändringar i glukos, vissa aminosyror, hormoner och tillväxtfaktorer, såväl som i andra okända vägar som leder till celldöd. För det andra kan fasta eller MKS förhindra eller minska resistensförvärv. För det tredje skyddar fasta eller mul- och klövsjuka normala celler och organ från biverkningar som orsakas av en mängd olika cancerläkemedel. Baserat på prekliniska och kliniska bevis på genomförbarhet, säkerhet och effekt (vid minskning av IGF1, visceralt fett och kardiovaskulära riskfaktorer), mul- och klövsjuka förefaller också vara en livskraftig kostmetod som ska studeras för att förebygga cancer. En viktig framtida utmaning blir att identifiera dessa tumörer som är de bästa kandidaterna för att dra nytta av fasta eller mul- och klövsjuka. Även i cancertyper som uppenbarligen är mindre känsliga för fasta eller mul- och klövsjuka, kan det fortfarande vara möjligt att identifiera mekanismerna för resistens och att ingripa med läkemedel som kan återställa resistensen. Omvänt bör man vara mer försiktig med andra typer av dieter, särskilt om de innehåller mycket kalorier, eftersom de kan leda till förvärrade och inte hämmade tillväxt av vissa cancerformer. Till exempel ökar KD tillväxt av en melanommodell med muterad BRAF i möss123, och det rapporterades också accelerera sjukdomsprogression i en mus-AML-modell72.

Dessutom är det viktigt att tillämpa mul- och klövsjuka med en förståelse för verkningsmekanismerna, eftersom deras styrka om den tillämpas felaktigt kan ge negativa effekter. Till exempel, när råttor fastade och behandlades med ett potent cancerframkallande ämne före återmatning, resulterade detta i tillväxten av avvikande foci i lever, tjocktarm och rektum jämfört med icke-fastande råttor151,152. Även om mekanismerna som är involverade i denna effekt inte förstås, och dessa fokuser kanske inte har resulterat i tumörer, dessa studier tyder på att en minsta period på 24–48 timmar mellan kemoterapibehandlingen och återgången till den normala kosten är viktig för att undvika att kombinera återväxtsignalerna som finns under återmatningen efter fasta med höga nivåer av toxiska läkemedel som kemoterapi. De kliniska studierna av fasta eller MKS hos patienter som genomgår kemoterapi stöder dess genomförbarhet och övergripande säkerhet52,53,58,61. I en randomiserad studie av liten storlek som omfattade 34 patienter hjälpte en MKS patienter att behålla sin livskvalitet under kemoterapi och minskade trötthet61. Dessutom tyder preliminära data på möjligheten att minska fasta eller mul- och klövsjuka kemoterapi inducerad DNA-skada i friska celler hos patienter52,53.

Pågående kliniska studier av mul- och klövsjuka hos patienter med cancer63,65–68 kommer att ge mer solida svar på huruvida förskrivning av periodiska mul- och klövsjuka i kombination med konventionella anticancermedel bidrar till att förbättra tolerabiliteten och aktiviteten hos de senare. Det är viktigt att tänka på att mul- och klövsjuka inte kommer att vara effektiva för att minska biverkningarna av cancerbehandlingar hos alla patienter och inte heller kommer de att arbeta för att förbättra effekten av alla terapier, men de har stor potential att göra det åtminstone för en del och ev. för en stor del av patienter och läkemedel. Sköra eller undernärda patienter eller patienter med risk för undernäring bör inte inkluderas i kliniska studier av fasta eller mul- och klövsjuka, och patientens näringsstatus och anorexi bör övervakas noggrant under kliniska prövningar. En lämplig intag av proteiner, essentiella fettsyror, vitaminer och mineraler i kombination, där det är möjligt, med lätt och/eller måttlig fysisk aktivitet som syftar till att öka musklerna massa bör appliceras mellan fasta eller mul- och klövsjuka cykler för att patienterna ska bibehålla en hälsosam mager kroppsmassa18,19. Denna multimodala kostmetod kommer att maximera fördelarna med fasta eller mul- och klövsjuka och samtidigt skydda patienter från undernäring.

Referenser: